Unité: Génétique des Maladies Infectieuses et Autoimmunes

Responsable: Cécile Julier

Le but principal de nos recherches est la localisation, l'identification et l'étude des gènes impliqués dans la prédisposition/résistance à des maladies multifactorielles : une maladie autoimmune, le diabète de type 1 (DT1), et des maladies infectieuses, le paludisme et la dengue. L'approche génétique, commune à ces deux types de maladies, est basée sur des études familiales ainsi que des études de populations (cas/contrôles).

Génétique de la prédisposition au diabète de type 1 chez l'homme.

Responsable : Cécile Julier

Le diabète de type 1 (DT1) résulte d'une destruction autoimmune des cellules β du pancréas. Trois gènes de prédisposition au DT1 sont déjà connus, HLA, insuline (INS) et PTPN22. Nos recherches visent principalement à identifier les autres gènes, dont nous avons dans certains cas établi la localisation chromosomique. Nos études antérieures réalisées sur des familles d'origine française, nord-américaine et scandinave comportant au moins deux enfants atteints de DT1 nous ont permis de confirmer la liaison génétique dans plusieurs régions chromosomiques, dont 11q13 (locus IDDM4) et 6q21 (locus IDDM15), selon des critères statistiques stringents ; en particulier, le locus IDDM15, que nous avions initialement détecté, puis confirmé (valeur statistique : P=7x10-7) est actuellement le seul locus (en plus de HLA et INS) qui soit confirmé statistiquement par les études de liaison génétique, sans hétérogénéité entre populations (ECIGS, Am J Hum Genet 69 : 1301-1313, 2001).  Ces régions ainsi que de nouvelles régions détectées au cours de notre dernier criblage de génome dans des familles scandinaves font l'objet d'études détaillées dans notre laboratoire, en vue de l'identification des gènes et variants responsables. Ces études sont basées essentiellement sur des analyses systématiques d'association dans ces régions, complétées par des approches alternatives, dont l'étude génétique de formes monogéniques de diabète (diabètes atypiques et syndromiques). Par ailleurs, nous participons à un consortium international sur le DT1 (T1DGC), dont le but est d'organiser à grande échelle les études génétiques sur le DT1.

Génétique de formes monogéniques de diabète

Responsable : Cécile Julier

A côté du diabète de type 1 " classique " multifactoriel, certaines formes atypiques rares de diabète à déterminisme monogénique ont été décrites. L'identification des gènes responsables de ces syndromes permet de mieux comprendre le développement et la fonction de la cellule β pancréatique. Ces gènes représentent également des candidats pour jouer un rôle dans la prédisposition aux diabètes fréquents (type 1 et type 2). Nous avons précédemment identifié les gènes responsables de plusieurs syndromes : 1) EIF2AK3 (translation initiation factor 2-α kinase 3) dans le syndrome de Wolcott Rallison, un syndrome très rare associant un diabète insulino-dépendant néonatal et une dysplasie spondylo-épiphysaire (Delépine et al., Nature Genetics 25: 406-409, 2000 ; Senée et al, Diabetes 53:1876-1883, 2004) ; 2) PTHR1 (PTH/PTH-rP receptor 1) dans le syndrome de Eiken, une autre forme très rare de chondrodysplasie, associée à un DT1 chez l'un des quatre patients étudiés (Duchatelet, Hum Mol Genet, 14:1-5, 2004) ; 3) Un gène responsable d'une autre forme syndromique de diabète néonatal (V. Senée, résultats non publiés).

Etude génétique de la prédisposition aux maladies infectieuses : dengue et paludisme

Responsables : Anavaj Sakuntabhai, Cécile Julier

Le virus de la dengue est endémique dans plusieurs pays tropicaux, et en particulier en Asie du Sud-Est, où il est responsable dans 1-2% des cas de formes graves, de type hémorragie ou choc, pouvant entraîner la mort. Notre projet est d'identifier des gènes de prédisposition à ces formes graves, par une approche de type "gènes candidats" dans des populations cas/contrôles pour les formes graves de dengue. Nous disposons actuellement d'une cohorte de plus de 600 cas et 600 contrôles, recrutés en Thaïlande (collaboration avec Mahidol University). Nous avons récemment montré l'implication d'un variant génétique localisé dans le promoteur du gène DC-SIGN (CD209), une molécule d'attachement du virus de la dengue, dans la gravité de la maladie (Sakuntabhai et al., Nature Genet 37: 507-513, 2005). L'étude d'autres gènes candidats est en cours, par la même approche.

Plusieurs gènes ont été impliqués dans la résistance aux formes graves de paludisme. Notre projet a pour but d'identifier les gènes intervenant dans la variabilité des phénotypes en rapport avec l'infection palustre, ainsi que d'explorer les mécanismes impliqués. Ces études sont basées sur l'analyse de familles situées en zones d'endémie palustre : Sénégal et Thaïlande. Les familles sénégalaises ont fait l'objet de nombreuses études épidémiologiques, cliniques, et immunologiques depuis environ 10 ans (Instituts Pasteur de Dakar et de Paris, IRD). Dans ces familles, nous avons mis en évidence l'implication de facteurs génétiques dans plusieurs phénotypes d'intérêt. Nous avons réalisé un criblage du génome (collaboration avec le Centre National de Génotypage, Evry), ainsi qu'une étude plus fine au niveau de certains gènes et régions candidats, afin de localiser et identifier ces facteurs génétiques. Une étude similaire est en cours dans les familles thaïlandaises.

Mots-clés: maladies infectieuses, maladies autoimmunes, paludisme, dengue, diabète de type 1, prédisposition génétique, génétique humaine


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