Portail IP   bandeau_genéral
imprimer
Imprimer
     Prévention et thérapie moléculaires des maladies humaines


  Responsable : Nicole GUISO (nguiso@pasteur.fr)


  resume

 

La recherche sur les maladies à prévention vaccinale est un des thèmes importants de notre département, " Ecosystèmes et Epidémiologie des maladies infectieuses ". Notre unité, totalement intégrée dans cette thématique, a pour objectif majeur l'analyse des conséquences de l'introduction d'une vaccination généralisée sur le microbe ciblé par le vaccin, mais également sur l'écosystème et les populations humaines. Ces études permettraient de proposer de nouvelles stratégies de prévention encore mieux adaptées et de nouveaux outils thérapeutiques. Notre unité héberge le Centre National de Référence de la coqueluche et autres bordetelloses http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/bordet-index.html et le Centre Collaborateur de l'Organisation Mondiale de la Santé sur les entérovirus et les vaccins viraux.



  rapport

cale

L'équipe des bordetelles (Valérie Bouchez, Delphine Brun, Valérie Caro, Laurent Guillemot, Nicole Guiso, Elisabeth Njamkepo, Guillaume Soubigou) étudie les déterminants bactériens impliqués dans la pathogénicité de ces bactéries, la régulation de leur expression, et les réponses immunes qu'ils induisent chez l'hôte animal ou humain après infection et vaccination. L'évolution spatio-temporelle des isolats cliniques, la mise au point de nouveaux moyens de prévention et de thérapie contre ces bactéries ainsi que de nouvelles approches diagnostiques des maladies qu'elles induisent, sont également abordées. Les résultats majeurs de cette année sont la démonstration de la non toxicité des isolats cliniques de B. pertussis et B. parapertussis vis-à-vis de cellules trachéales humaines mais celle des isolats de B. bronchiseptica sur ce type cellulaire; la mise en évidence d'une évolution temporelle de la population de B. pertussis en France, une homogénéité des isolats circulant en Europe et l'absence de relation particulière entre politique vaccinale et caractéristiques des isolats ; une grande homogénéité des isolats de B. parapertussis ; une durée de l'immunité induite par des vaccins coquelucheux sous-unitaires chez des enfants en France semblable à celle induite par un vaccin à germes entiers ; la confirmation de la capacité à l'aide d'anticorps spécifiques d'une toxine, ou une adhésine, de diminuer les symptômes de l'infection par B. pertussis dans le modèle murin ; la mise en place de diagnostic pour les infections à B. pertussis et B. parapertussis par PCR en temps réel.

L'équipe des entérovirus (Jean Balanant, Claire Blanchard, Francis Delpeyroux, Sophie Guillot, Céline Perret, Viviane Morel) étudie la plasticité génétique de ces virus, les mécanismes de cette plasticité et ses conséquences en termes de virulence, d'interaction avec la cellule hôte et leur pathogénicité. Nos études contribuent à parfaire nos connaissances sur l'évolution des virus à ARN grâce d'une part à la caractérisation des souches de coxsackievirus qui échangent du matériel génétique avec les souches vaccinales de poliovirus (collaboration avec l'Institut Pasteur de Madagascar) et d'autre part sur les modalités de ces échanges. Les résultats récents mettent en évidence le fait que la recombinaison génétique interspécifique est un mécanisme courant au moins chez les espèces d'entérovirus phylogénétiquement proches du poliovirus et qu'elle participe à la diversité génétique mais aussi fonctionnelle de ces virus. Ce mécanisme pourrait contribuer à l"émergence de nouvelles souches virales pathogènes.

L'équipe d'Ingéniérie des protéines et des anticorps (H. Bedouelle, V. Petit, O. Lisova, E. Litzler, E. Monsellier, A. Urvoas-Cisse) étudie les mécanismes de neutralisation d'agents infectieux par les anticorps aux niveaux moléculaires et atomiques, et leurs implications pour le développement d'outils diagnostiques et thérapeutiques. Nous avons caractérisé les mécanismes de reconnaissance entre un anticorps monoclonal et la glycoprotéine d'enveloppe gpE du virus de la dengue. Cette caractérisation a montré l'existence d'une relation entre les affinités de l'anticorps et ses efficacités de neutralisation pour les 4 sérotypes viraux. Les cartographies fines de son épitope, qui est discontinu, et de son paratope par mutagenèse dirigé ont permis d'expliquer et de manipuler les différences de reconnaissance envers les 4 sérotypes viraux ainsi que l'absence de reconnaissance des autres flavivirus. Ces résultats ont suggéré un mécanisme de neutralisation. Nous avons entrepris d'égaliser les affinités de cet anticorps envers les 4 sérotypes viraux par évolution dirigée in vitro pour le transformer en une molécule thérapeutique efficace. Par ailleurs, nous avons montré qu'il est possible d'augmenter fortement la stabilité d'anticorps recombinants par "design" moléculaire et nous en avons disséqué les mécanismes de stabilisation.

L'équipe de génétique de populations humaines (Lluis Quintana-Murci, Luis Barreiro, Etienne Patin, Paul Verdu, Christine Harmant) étudie les forces (démographiques, sélectives, génomiques…) qui influencent la variabilité du génome humain, en se focalisant sur les gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée, gènes dont les produits sont en contact direct avec les pathogènes. Cette année, nous avons montré, à travers une approche de biologie évolutive et de génétique des populations, que le gène DC-SIGN a été sous une forte contrainte sélective pendant l'évolution, ce qui soutient le rôle très important de cette lectine dans la reconnaissance des pathogènes et dans les premières phases de la réponse immunitaire. En revanche, ces pressions de sélection ont été très différentes pour son homologue L-SIGN, qui semble avoir été influencé par les effets de la sélection balancée (avantage à l'hétérozygote) en Europe et en Asie. Nos données montrent également que la région répétée de l'exon 4 (neck-region) présente un taux de polymorphisme extrêmement faible dans DC-SIGN, tandis la même région dans L-SIGN se caractérise par une variabilité générale extrêmement élevée. Ainsi, l'ensemble de ces résultats suggère que la neck-region, impliquée dans la capacité de ces lectines à reconnaître les pathogènes, pourrait être la cause fonctionnelle des patrons de sélection observés. En outre, nous avons identifié un haplotype de DC-SIGN, caractérisé par deux mutations dans sa région promotrice, qui est associé à une résistance majeure à la tuberculose dans une cohorte de l'Afrique du Sud.

Figure 1: Distribution géographique des polymorphismes de répétition de la " neck-region " pour DC-SIGN (A) et L-SIGN (B).

Mots-clés: Coqueluche, poliomyélite, dengue, vaccins, immunothérapie, génétique humaine, immunité innée



  site web

puce Plus d' informations sur notre site web


  publications

puce Toutes les publications 2005 sur notre base de données


  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Langlais, Laurence (langlais@pasteur.fr)

Veillault, Sophie (0,5 ETP) (sophveil@pasteur.fr)

GUISO Nicole, chef d'unité, chef de laboratoire, Directeur du CNR de la coqueluche, HDR ; nguiso@pasteur.fr

BEDOUELLE Hugues, Directeur de Recherche au CNRS Directeur de la FRE 2849, HDR ; hbedouel@pasteur.fr

QUINTANA-MURCI Lluis, Chargé de Recherches CNRS CR1, HDR ; quintana@pasteur.fr

DELPEYROUX Francis, Directeur de Recherches INSERM, responsable du CCOMS, HDR ; delpeyro@pasteur.fr

CARO Valérie, cadre administratif et technique IP, Adjointe du CNR de la coqueluche, responsable du CCOMS ; vcaro@pasteur.fr

RIQUET Franck Post-doctorant départ avril 2005

URVOAS-CISSE Agathe Post-doctorante départ octobre 2005

LISOVA Olesia Post-doctorante, Bourse Marie-Curie puis Contrat Européen, départ 2007

LITZLER Elodie Thèse d’Université - Paris VI - soutenance 10/2008

MONSELLIER Elodie Thèse d’Université - Paris VII - départ 28/02/06

PATIN Etienne Thèse d’université - Paris VI

VERDU Paul Thèse d'université - Paris VI

PERRET Céline Master 2 - Paris VI - départ 30/08/05

PETIT Vincent Master 2 - Paris VI - départ 30/08/05

BALANANT Jean – Ingénieur IP – jbalanan@pasteur.fr

BOUCHEZ Valérie - Ingénieur IP (0,80 ETP) - vbouchez@pasteur.fr

GUILLOT Sophie – Ingénieur IP – Adjointe du CCOMS des entérovirus - sguillot@pasteur.fr

NJAMKEPO Elisabeth – Ingénieur IP – enjamkep@pasteur.fr

BRUN Delphine - Technicienne supérieure IP gagé - dbrun@pasteur.fr

GUILLEMOT Laurent – Technicien supérieur IP gagé – lguillem@pasteur.fr

HARMANT Christine - Technicienne supérieur IP - charmant@pasteur.fr

MOREL Viviane - Technicien supérieur IP gagé - vmorel@pasteur.fr

SOUBIGOU Guillaume – Technicien supérieur IP – soubigou@pasteur.fr

POURADIER Nadine – Aide de laboratoire (en commun avec l’unité Agents Antibactériens) – npouradi@pasteur.fr

BELHASSEN Chantal - Aide de laboratoire (en commun avec l’unité Agents Antibactériens) – cbelhass@pasteur.fr

SAGOT Pierre - Aide de laboratoire (en commun avec l'unité Agents Antibactériens) - psagot@pasteur.fr

NGUYEN Huu Huan– Agent de laboratoire (en commun avec l’unité Agents Antibactériens) - huuhuan@pasteur.fr


Rapports d'activité 2005 - Institut Pasteur
filet

Debut de Page recherche Portail Institut Pasteur

En cas de problèmes, de remarques, ou de questions concernant cette page Web écrire à rescom@pasteur.fr