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     Pharmacologie des régulations neuro-endocrines


  Responsable : Rougeot Catherine (crougeot@pasteur.fr)


  resume

 

Les données convergentes issues des approches de pharmaco-chimie post-génomique et de biochimie nous ont permis de mettre en évidence, chez le mammifère et notamment chez l'Homme, l'existence d'un inhibiteur physiologique de l'activité ecto-enképhalinase (représentée par les métallo-ectopeptidases : NEP et AP-N); nous l'avons caractérisé à l'échelle moléculaire et fonctionnelle, in vitro et in vivo et nommé Sialorphine. Et, de façon remarquable, il s'est avéré que la Sialorphine, tel un agoniste opiacé, est un puissant inhibiteur de la sensation douloureuse, chez le rat.



  rapport

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Chez les mammifères, les enképhalines sont des neuromédiateurs peptidiques secrétés dans diverses situations physiologiques et/ou physiopathologiques (stress, douleurs, émotions…) et inactivés in vivo par les 2 métallo-ectopeptidases, NEP (Neutral Endo-Peptidase) et AP-N (AminoPeptidase-N). Les enképhalines jouent un rôle clé dans le contrôle coordonné des réponses adaptatives de l'organisme à un stress (stimulus-agression physique ou psychologique…) ; et notamment, dans le contrôle des voies de transmission de la douleur et dans la modulation de l'activité des structures cérébrales régissant l'attention-la vigilance, la motivation, l'apprentissage-la mémoire et l'équilibre adaptatif des états émotionnels. Face à l'importance des constantes biologiques régulées par ces opiacés endogènes, la connaissance des mécanismes impliqués dans leur inactivation et de leur éventuelle protection in vivo par des inhibiteurs endogènes revêt une importance cruciale, tant sur le plan physiologique que sur le plan physiopathologique et thérapeutique

Du gène à la fonction physiologique intégrée : Dans une approche de post-génomique intégrative (pharmacologie inverse), nous avons caractérisé, chez le rat, la sialorphine, qui est le premier antagoniste physiologique de l'activité d'une métallo-ectoendopeptidase membranaire, la NEP (Neutral EndoPeptidase), identifié chez le mammifère.

In vivo, ce messager hormonal de signalisation intercellulaire de la réponse adaptative au stress est un inhibiteur puissant de la sensation douloureuse, chez le rat. Ainsi, les analyses de pharmaco-chimie comportementale ont révélé que la sialorphine exerce une activité anti-nociceptive puissante, dans deux modèles d'analyse de la réponse comportementale algésique aiguë chez le rat mâle adulte. De plus, les effets antalgiques induits par la sialorphine requièrent l'activation des récepteurs opioïdes endogènes, notamment ceux de sous-types Mu- et Delta-opioïdes. Ces récepteurs sont impliqués dans l'action 1- des neuropeptides, les enképhalines, qui sont les signaux opiacés endogènes inactivés par les métallo-ectopeptidases, NEP et AP-N, et 2- de la morphine un opiacé alcaloïde.

De plus, in vivo, la sialorphine exerce une activité psycho-stimulante sur certains paramètres de la réponse comportementale adaptative aux stimuli socio-sexuels et/ou environnementaux, chez le rat mâle. Ainsi, dans un modèle d'analyse du désespoir comportemental, la sialorphine exerce un effet dose-dépendant anti-résignation ou anti-dépresseur. D'autre part, dans un modèle d'analyse des composants de la réponse comportementale socio relationnelle sexuelle, la sialorphine exerce, aux concentrations physiologiques circulantes, un effet stimulateur sur les paramètres comportementaux d'évaluation de la motivation et/ou de l'éveil et, un effet modulateur sur certains paramètres comportementaux d'évaluation de la performance sexuelle.

L'ensemble des résultats obtenus in vitro, ex vivo et in vivo nous ont permis de proposer que l'action de la sialorphine est associée à sa capacité, -à protéger les enképhalines endogènes de l'inactivation par les ectoenzymes NEP et AP-N et ainsi, -à potentialiser leur fonction physiologique, analgésique et anti-dépressive, dépendant des récepteurs Mu- et Delta-opioïdes.

Compte tenu des propriétés physiologiques de la sialorphine de rat, nous avons cherché, à identifier son homologue fonctionnel chez l'Homme. Les données biologiques obtenues nous ont permis de démontrer, pour la première fois, l'existence chez l'Homme d'un inhibiteur physiologique des activités ecto-enképhalinases, NEP et AP-N humaines ; nous l'avons caractérisé à l'échelle moléculaire et fonctionnelle, in vitro et ex vivo à l'aide de divers modèles de pharmacologie moléculaire et cellulaire et in vivo chez le rat à l'aide des modèles de pharmacologie comportementale (Wisner et al, manuscrit soumis).

De la fonction au candidat médicament : Dans le cadre des applications thérapeutiques de cette découverte, la sialorphine est une molécule " pastorienne " biologiquement validée, issue d'une approche de physiopharmacochimie post-génomique. De plus, du fait de ses propriétés, in vivo, la sialorphine se révèle être la molécule princeps de mimétiques d'intérêt thérapeutique chez l'homme, dans le traitement de l'algésie, de la dépression et des désordres comportementaux socio-relationnels. En effet, les opiacés endogènes (enképhalines) que la sialorphine protège de l'inactivation, jouent un rôle crucial dans le contrôle dynamique de la transmission douloureuse, de la motivation et dans l'équilibre des émotions et de l'humeur.

Mots-clés: Pharmacochimie , Douleur , Stress , Motivation , Médiateurs peptidiques hormonaux , Opiacés, Métallo-ectopeptidases



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
    Rougeot, Catherine, Institut Pasteur, (chef de laboratoire, crougeot@pasteur.fr) Ludovic Didierlaurent : Etudiant DESS “Génie Cellulaire” (Nancy)

Gabrièle Piaton : Etudiante Master 1, ENS – Université Paris VI « Biologie intégrative et Physiologie »

Wisner Anne, Ingénieur de recherche Institut Pasteur, awisner@pasteur.fr

Dufour Evelyne, Technicien Supérieur Institut Pasteur, edufour@pasteur.fr


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