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     Récepteurs et Cognition


  Responsable : CHANGEUX Jean-Pierre (changeux@pasteur.fr)


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Au cours de l'année 2005 ont été obtenus, en particulier : un nouveau modèle de transition allostérique par torsion quaternaire de l'ouverture du canal ionique du récepteur nicotinique ; une chimère génétique entre la protéine liant l'acétylcholine de mollusque (AchBP) et un canal ionique susceptible d'exister sous plusieurs états conformationnels ; la démonstration expérimentale de l'ouverture du canal ionique par inclinaison collective et rigide des 5 segments qui bordent le pore ; et l'intervention d'acides aminés de la boucle cys et de la boucle M1-M3 dans la transduction du signal ; l'élucidation du mécanisme d' " up regulation " du récepteur par stimulation de sa propre maturation conformationnelle par la nicotine ; la restauration d'un comportement cognitif et d' auto-administration de la nicotine par la ré-expression ciblée de la sous unité β2 du récepteur nicotinique par injection stéréotaxique d'un vecteur lentiviral dans l'aire tegmentale ventrale d'une souris dépourvue de cette sous-unité ; l'observation de déficits respiratoires consécutifs à l'exposition périnatale chronique à la nicotine chez la souris, modèle animal de la mort subite du nourrison ; un modèle neuro-computationnel de l'apprentissage par sélection synaptique par récompense pour une tâche de réponse différée ; et un modèle du rôle de l'activité spontanée dans le contrôle de l'accès à la conscience.



  rapport

cale

Les travaux de recherche de l'Unité de " Récepteurs et Cognition CNRS URA 2182  " portent sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine, une protéine allostérique qui assure la transduction du signal chimique en signal électrique au niveau de la membrane postsynaptique de la synapse nicotinique.

L'Unité poursuit quatre objectifs :

1) l'identification des structures élémentaires de la molécule réceptrice engagées dans la reconnaissance de l'acétylcholine et des effecteurs nicotiniques, dans le transport ionique et dans leurs divers couplages " allostériques ", activation et désensibilisation ainsi que dans l'augmentation par l'application chronique de nicotine.

2) l'identification des mécanismes régulateurs d'expression génique responsables de la distribution des récepteurs nicotiniques au niveau des membranes musculaires et neuronales.

3) L'étude de la distribution et du rôle des diverses sous-unités du récepteur neuronal et de leurs multiples combinaisons dans de nombreuses fonctions cérébrales : locomotion, apprentissage, fonctions exécutives et dépendance à la nicotine ainsi que dans diverses pathologies cérébrales, aux niveaux moléculaires, cellulaires physiologiques et comportementaux, principalement sur le modèle de la souris et de ses variantes génétiquement modifiées.

4) La modélisation théorique assurant la mise en correspondance causale entre propriétés moléculaires et distribution cellulaire des récepteurs nicotiniques, physiologie du neurone et des réseaux de neurones et divers modes de comportement permettant la mise à l'épreuve expérimentale et l'application éventuelle à l'espèce humaine et à ses pathologies.

Pour parvenir à ces objectifs, de nombreuses méthodes sont utilisées : cristallisation de la protéine purifiée sous forme native ou recombinante et examen par diffraction des rayons X, mutagénèse dirigée, analyse par cinétique rapide des récepteurs sauvages et mutants, hybridation in situ, transfection par injection d'ADN, transgénèse et inactivation génique conditionnelle ou non in vivo, injection stéréotoxique de lentivirus recombinants in vivo, auxquelles s'ajoutent les méthodes d'imagerie de la biologie cellulaire et moléculaire classiques, ainsi que de nouvelles méthodes d'imagerie in vivo par fibre optique. La recherche incluera également les méthodes d'imagerie RMN fonctionnelle adaptées au petit animal et à ses variantes génétiquement modifiées.

Les applications de cette recherche à la pathologie portent (1) sur la pharmacologie des diverses espèces de récepteurs nicotiniques centraux concernés par la dépendance à la nicotine, l'activation cognitive, l'anesthésie générale, l'analgésie et la neuroprotection ; (2) sur les troubles pathologiques associés à la dénervation du muscle squelettique et à la myasthénie grave, ainsi que (3) sur les déficits associés à des altérations des récepteurs nicotiniques intervenant dans la dépendance à la nicotine, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson et le vieillissement.

Parmi les travaux originaux publiés en 2005, on notera :

1) Un modèle de transition allostérique pour l'ouverture du canal ionique du récepteur nicotinique est proposé sur la base d'une analyse par modes normaux comme une torsion quaternaire de la molécule oligomérique (Taly et al 2005).

2) La construction d'une chimère génétique entre la protéine liant l'acétylcholine de mollusque (AchBP) et un canal ionique cationique ou anionique susceptible d'exister sous plusieurs états conformationnels et de se stabiliser spontanément sous une forme désensibilisée (Grutter et al 2005-1).

3) La démonstration expérimentale de l'ouverture du canal ionique par inclinaison collective et rigide des 5 segments qui bordent le pore (Paas et al 2005), ainsi que la liaison entre le domaine du site et le domaine du canal par acides aminés de la boucle cys et de la boucle M1-M3 (Grutter et al 2005).

4) L'augmentation (" up-regulation ") par la nicotine de la capacité de liaison de son récepteur spécifique résulte de la stimulation de sa propre maturation conformationnelle intracellulaire (Salette et al 2005).

5) La ré-expression ciblée de la sous unité β2 du récepteur nicotinique par injection stéréotaxique d'un vecteur lentiviral dans l'aire tegmentale ventrale d'une souris dépourvue de cette sous-unité restaure à la fois comportement cognitif et auto-administration de nicotine (Maskos et al 2005).

6) L'exposition périnatale chronique à la nicotine chez la souris, entraîne une respiration instable, un éveil altéré et une biosynthèse des catécholamines associés à une perte de fonction du récepteur nicotinique (Cohen et al 2005).

7) La carte visuelle du colliculus supérieur est altérée dans la souris dépourvue de sous-unité β2 qui manque des ondes rétiniennes cohérentes précoces (Mrsic-Flogel et al 2005).

8) Les récepteurs nicotiniques règlent le développement lymphocytaire (Skok et al 2005) et l'activation et la réponse immune des lymphocytes B (Skok et al 2005).

9) Un modèle neuro-computationnel de l'apprentissage par sélection synaptique par récompense est proposé pour une tâche de réponse différée (Gisinger et al 2005).

10) Une proposition théorique est présentée à propos du rôle de l'activité spontanée dans le contrôle de l'accès à la conscience et un modèle neuronal de la cécité inattentionnelle proposé (Dehaene et Changeux 2005).

Titre et légende de la photo :

Expression ciblée du gène de la sous-unité β2 du récepteur nicotinique par injection stéréotaxique d'un vecteur lentiviral dans l'aire tegmentale ventrale.

Mots-clés: récepteur nicotinique de l’acétylcholine, protéines allostériques, apprentissage, souris knockout, dépendance à la nicotine



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LE SOURD Anne-Marie, Technicienne CNRS ; lesourd@pasteur.fr

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