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     Interactions moléculaires Flavivirus-Hôtes


  Responsable : Desprès Philippe (pdespres@pasteur.fr)


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La structure de recherche Interactions Moléculaires Flavivirus-Hôtes a pour vocation d'étudier les interactions moléculaires parmi les facteurs viraux, la génétique de l'hôte et l'immunité innée dont la complexité contribue à la fièvre de dengue hémorragique et à l'encéphalite du Nil occidental. L'étude de ces mécanismes est primordiale pour le développement de vaccins performants et l'élaboration de nouveaux outils diagnostiques et de stratégies thérapeutiques contre les flaviviroses d'intérêt médical.



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Sensibilité de l'hôte au virus du Nil occidental (WN). L'émergence d'un nouveau variant virulent du virus WN responsable de zoonoses en Amérique du Nord et dans le bassin méditerranéen se manifeste par un accroissement significatif du nombre de cas humain d'encéphalite virale. La neuropathogénicité du virus WN est explorée dans un modèle murin d'encéphalite virale expérimentale. Un simple polymorphisme nucléotidique (SNP) dans le gène murin 2'-5' Oligo-Adenylate Synthetase 1b (Oas1b) est associé à la sensibilité de la souris au virus WN. Nous avons étudié l'implication du gène Oas1b dépendant de l'interféron-α (IFN) dans le système de défense immunitaire innée contre le virus WN. L'expression de la protéine Oas1b inhibe efficacement la réplication du virus WN en bloquant la production des ARN viraux dans les cellules infectées (1). Le rôle protecteur de l'Oas1b apporte un nouvel éclairage sur les gènes dépendants du système IFN et qui sont impliqués dans l'établissement d'un état anti-viral dans les cellules infectées par le virus WN, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans le développement de thérapies ciblées contre les flavivirus.

L'immunité innée au virus de la dengue (DEN). La fièvre dengue (FD) est la flavivirose humaine majeure des régions tropicales qui ceinturent le globe et les quatre sérotypes du virus DEN sont capables de déclencher la maladie chez le sujet infecté. Les épidémies des formes graves de la dengue - la fièvre hémorragique de dengue (FHD) et le syndrome de choc de dengue (SCD) - sont de plus en plus fréquentes en Asie et de l'Amérique Latine où la maladie y est devenue hyperendémique. A ce jour, la dengue est la plus importante virose humaine à transmission vectorielle avec plus de 100 millions de sujets infectés et plus d'un demi-million de FHD/SCD par an, dont 25000 cas mortels surtout parmi les enfants de moins de 15 ans. Malgré l'impact sanitaire et économique de la dengue, on ne dispose pas encore de prophylaxie ou de traitement contre la maladie.

Une question importante dans la pathogenèse de la dengue est d'identifier les facteurs de l'hôte qui participent à l'immunité innée anti-virale. Le virus DEN cible les cellules dendritiques (DCs) myéloïdes immatures au site anatomique de la piqûre du moustique vecteur. La lectine de surface de type-C, DC-SIGN (gène CD209), a la capacité de fixer le virus DEN du moustique pour concentrer les virions à la membrane plasmique dans la vicinité d'un facteur d'entrée (encore non identifié) qui serait responsable de l'internalisation des particules virales dans les DCs cibles (2). Nous avons démontré l'existence d'une association significative entre un variant dans le promoteur du gène CD209 et le risque de FD (3). Le SNP a un impact sur l'activité fonctionnelle du gène CD209 et ceci pourrait avoir des conséquences dans le cadre des stratégies préventives et thérapeutiques de la dengue.

Visualisation des antigènes viraux (détectés en vert) dans un couple de cellules dendritiques infectées par le virus DEN (noyaux coloriés en bleu) par immunofluorescence indirecte.

Stratégies vaccinales contre les flaviviroses. Nous avons évalué la capacité de la souche atténuée Schwarz du virus de la rougeole et du vecteur lentiviral TRIP comme vaccins réplicatif (vaccin pédiatrique Schwarz de la rougeole) et non-réplicatif (vecteur TRIP) contre les flavivirus pour lesquels l'induction d'une réponse humorale neutralisante est essentielle à la protection. L'immunisation des souris par le virus de la rougeole ou le vecteur lentiviral TRIP recombinés pour l'expression de la forme sécrétée de la glycoprotéine E du virus WN induit une réponse immunitaire rapide et protectrice sur le long terme contre l'encéphalite au virus WN (4, 5). Ces deux vecteurs sont candidats pour la vaccination anti-flavivirose. La souche Schwarz du virus de la rougeole est maintenant appliquée au développement d'un vaccin pédiatrique contre la dengue.

Equipes collaboratrices à l'Institut Pasteur: (1) Génétique des Mammifères, (2) Immunité Virale, (3)

Génétique des Maladies Infectieuses et Autoimmunes, (4) Virologie Moléculaire et Vectorologie, et (5) Virus Lents.

Mots-clés: Flaviviridae, flavivirus, virus à ARN, arbovirus, maladie émergente, maladie tropicale, dengue, fièvre du Nil occidental, immunopathogenèse virale, génétique de sensibilité, immunité innée, immunité anti-virale, virulence virale, vaccinologie



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  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  MILLIOT Brigitte IP - Secretary bmilliot@pasteur.fr DESPRES Philippe IP, permanent position pdespres@pasteur.fr

PARDIGON Nathalie IP, permanent position pardigon@pasteur.fr

LUCAS Marianne IP, post-doc fellow (-> 05/05)

NAVARRO-SANCHEZ Erika PhD student enavarro@pasteur.fr

KAJASTE-RUDNITSKI Anna PhD student akajaste@pasteur.fr

BREHIN Anne-Claire PhD student acbrehin@pasteur.fr

DEJEAN DE LA BATIE Caroline Master 2 student

KWAN Wing PhD student

GOUIGNARD Nadège DUT student (-> 05/05)

NEVEU Gregory Master 1 student (08-09/05)

PAN HE Fellow (China) (04-06/05)

FRENKIEL Marie-Pascale Technician mpfrenk@pasteur.fr

MARECHAL Valérie Technician marechal@pasteur.fr

OLLIVIER Noëlle Laboratory assistant ollivier@pasteur.fr


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