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     Immunité Cellulaire Antivirale


  Responsable : François Lemonnier (flemonn@pasteur.fr)


  resume

 

L'activité du laboratoire vise par la création de souris génétiquement modifiées (dépourvues de molécules H-2 de classe I ou de classe II, transgéniques HLA de classe I ou de classe II) a) à l'étude des mécanismes d'éducation, de mobilisation et de maintien périphérique des lymphocytes T CD8+ et CD4+ et cellules " Natural Killer " (NK), b) à l'identification de peptides viraux et tumoraux présentés aux lymphocytes T et c) à l'évaluation et optimisation de leur potentiel vaccinal. Plus récemment, le laboratoire s'est impliqué dans une exploration de l'interface système immunitaire/molécule Hfe et de la possible participation des lymphocytes T dans la régulation du métabolisme du fer au travers de la molécule Hfe.



  rapport

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Souris HLA transgéniques/ H-2 KO (A. Pajot, Y.-C. Lone, P. Langlade-Demoyen, E. Boulanger, N. Gaidot, T. Laïka).

De nouvelles lignées de souris HLA transgéniques H-2 KO ont été créées qui expriment soit HLA-A0201 et DR1, soit HLA-A0201 et DR3, soit HLA-A0201 et DQ8 dans un contexte H-2 classe I/ classe II nul. Les souris HLA-A0201 et DR1 immunisées par le vaccin anti-hépatite B codant la protéine virale d'enveloppe développent des réponses immunes adaptatives (T CD8 cytolytiques, T CD4 amplificatrices, anticorps) superposables à celles d'individus HLA-A0201 HLA-DR1 et ces souris sont spécifiquement protégées lors d'une épreuve par le virus vaccine recombinant codant la protéine d'enveloppe du virus de l'hépatite B.

Ces souris ont de plus été utilisées pour identifier de nouveaux épitopes T CD4 HLA-DR1-restreints de la protéine d'enveloppe du virus de l'hépatite B et de la protéine GAG du virus VIH 1. Les potentiels immunogéniques de ces épitopes et ceux des épitopes déjà connus ont été comparés à l'aide de vecteurs recombinants chaîne invariante de souris pour une identification des plus prometteurs en termes de vaccination. Les souris HLA-A0201 et DQ8 sont utilisées, sur des bases collaboratives avec l'Unité INSERM U561, pour une étude physiopathologique du diabète de type 1.

Deux autres lignées (HLA-A24 et HLA-A3) dans un contexte H-2 classe I nul ont été crées et sont utilisées pour l'étude des peptides épitopiques dérivés du VIH1 et présentés par ces molécules afin de définir pour ces deux nouveaux allèles une construction polyépitopique d'intérêt vaccinal contre ce virus. Parallèlement, les souris HLA-A0201 et HLA-B0702, antérieurement dérivées dans le laboratoire, ont été utilisées pour la caractérisation de peptides épitopiques tumoraux dérivés de la sous-unité catalytique de la télomérase et d'intérêt pour une approche immunothérapeutique de cancers humains variés.

Reconnaissance T CD8 cytolytique de la molécule Hfe (P.S. Rohrlich a participé à cet axe de recherche).

Hfe est une molécule CMH de classe I qui contrôle le métabolisme du fer mais est dépourvue de fonction de présentation antigénique. Nous avons cependant pu induire des T CD8 cytotoxiques reconnaissant via leur TCR alpha/bêta directement les molécules Hfe humaines ou murines. En ce qui concerne Hfe murine, ces effecteurs ont été induits par immunisation de souris DBA/2 Hfe KO, et nous avons documenté une utilisation préférentielle de TCR avec une chaîne alpha comportant soit le segment variable AV6.1 soit AV6.6. Ces résultats supportent le concept selon lequel le système immunitaire participe à la régulation du métabolisme du fer. D'autre part, ils suggèrent que la reconnaissance des hélices alpha des molécules CMH est principalement dépendante de la chaîne alpha, et que, en fonction de la structure propre des hélices de chaque forme allélique ou isotypique, des chaînes alpha exprimant différents segments variables seraient mobilisées. Nous souhaitons étendre cette analyse aux réponses allogéniques se développant entre greffé et greffon en cas d'incompatibilité CMH, à l'aide des lignées de souris HLA à notre disposition.

Différenciation des cellules Natural Killer (NK). (C. Roth et S. Riou).

C. Roth et S. Riou ayant observé, à l'aide de clones NK et de banques différentielles d'ADN complémentaires, une expression des récepteurs de la famille Tyro 3 lors des étapes terminales de la maturation des NK, ont ensuite analysé ces cellules chez des souris chez lesquelles ces récepteurs avaient été invalidés. Ils ont ainsi documenté un défaut de maturation phénotypique et fonctionnelle (sécrétion faible d'interféron, faible activité cytotoxique). Il apparaît donc que la maturation terminale de ces cellules est dépendante, au niveau de la moelle osseuse de ces récepteurs et de leurs ligands (Gas 6 et Protéine S ), récepteurs et ligands qui sont d'autre part impliqués dans la différenciation de cellules du système nerveux central et dans celle des gamètes.

Mots-clés: Souris transgéniques / recombinantes négatives, cytotoxicité lymphocytaire, histocompatibilité, H-2/HLA, immunothérapie, rétrovirus , Hfe; NK



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  SAUZET Nicole nsauzet@pasteur.fr LEMONNIER François, DRE INSERM, Chef d’Unité IP, flemonn@pasteur.fr

LANGLADE-DEMOYEN Pierre, Chef de Laboratoire IP, planglad@pasteur.fr

LONE Yu Chun , Chargé de Recherche CNRS, lone@pasteur.fr

ROTH Claude, CR IP, clroth@pasteur.fr

BOULANGER Emmanuelle, étudiante en thèse, Paris V

BOUZIAT Romain, étudiant en Mastère 2, Paris VI

LAÏKA Taghrid, étudiante en thèse, Paris V

PAJOT Anthony, étudiant en thèse , Paris VI

RIOU Sylvain, étudiant en thèse, Paris VI

 

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