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     Histotechnologie et Pathologie


  Responsable : Michel-René Huerre (mhuerre@pasteur.fr)


  resume

 

L'URE Histotechnologie et Pathologie est rattachée au département de pathogénèse microbienne et étudie à l'échelon histologique et cytologique l'interface hote-agent infectieux en pathologie humaine et expérimentale. L'analyse des lésions induites par des agents infectieux bactériens caractérisés (Mycobactéries, Gram positifs, Gram négatifs, spirochètes) ,viraux (HIV, Herpès virus 8, Coronavirus) et parasitaires (amibes du genre Entamoeba, Aspergillus) a permis de préciser les mécanismes spécifiques de chaque agent infectieux dans l'induction de lésions caractérisées. Nous avons analysé plusieurs modèles d'animaux génétiquement modifiés et étudiés des gènes impliqués dans le développement embryonnaire ou tumoral. Enfin les techniques d'autoradiographie quantitative sur coupes d'animaux ou de tissus (A. Cardona) ont été utilisés dans plusieurs modèles complétant ainsi l'analyse de la réponse de l'hote et la pharmacodistribution de peptides radio-marqués.



  rapport

cale

I- Pathologie infectieuse humaine et expérimentale

1-Bacteries
Mycobactéries (Coll Unité des Mycobacteries, B. Gicquel ; Unité de Génétique Moléculaire Bactérienne, S. Cole, Centre de référence des Mycobacteries : G. Marchal et Unité des Régulations immunitaires (L. Majlessi, C. Leclerc) Les lésions induites par les Mycobactéries sont le plus souvent bipolaires, soit de type granulomateux : M. tuberculosis (Mt) et apparentés, soit histiocytaires prédominant : Mycobactéries non tuberculeuses (Mnt). L'intégration de la région rd1 (Groupe S. Cole) se traduit par une virulence accrue et des granulomes extensifs pulmonaires de type Mt, persistant plusieurs semaines. Inversement des mutants métaboliques caractérisés (Groupe B. Gicquel) présentent une virulence modérée et des lésions de type Mnt. La réponse de l'hôte a également été analysée aux stades précoces en particulier le rôle prédominant des Polynucléaires neutrophiles comparativement aux macrophages et leucocytes dendritiques.

Pseudomonas (Groupe M. Chignard) L'étude d'un modèle de pneumonie a Pseudomonas a montré que les ligands TLR2/4 ne jouaient aucun role dans la génèse des lésions précoces de pneumonie. D'autres modèles ont été analysés, notamment la persitance de Staphylococcus aureus dans les cavités nasales (Coll. C. Grillot-Courvalin), la pathogénicité comparée de mutants de Listeria (Coll Unité de P. Cossart), d'Helicobacter pylori (Coll Unité d'A. Labigne) et de Clostridium, cette dernière responsable de l'enterocolite nécrosante du nourrisson. (Coll. Faculté de Pharmacie : M.J. Butel)

2- Virus

Plusieurs modèles expérimentaux ont été validés (hamster, souris) pour les Coronavirus agents du SRAS. Le virus est présent dans l'épithélium respiratoire de J1à J7 (Photo 1) mais le recrutement de phagocytes (macrophages monocytes, polynucléaires neutrophiles) et l'inflammation locale persiste jusqu'à J15.

En pathologie humaine, l'étude d'une série de Kaposi marocains et de Centrafrique a montré que le virus Herpès 8 était endémique en Afrique avec des formes classiques du sujet agé, des formes plus sévères chez les VIH+ et une intégration nucléaire du provirus qui corrèle avec la densité des spindle cells (Coll IP du Maroc , IP de Bangui et Unité d'A. Gessain). Enfin, au Sénégal, comme au Mali, le virus HTLV-I induit des lymphomes cutanés classiques, soulignant que les virus HTLV-I sont également endémiques en Afrique sub tropicale.

3- Parasites et Champignons

La pathologie induite par des mutants caractérisés d'Entamoeba histolytica (Coll N. Guillen et M.C. Rigothier) a été analysée dans le modèle hamster. Plusieurs mutants métaboliques d'Aspergillus ( Coll J.P. Latgé) peu ou non pathogènes ont été étudiés. Il a également été démontré que dans l'aspergillose expérimentale, la réponse de l'hôte est un facteur déterminant, en particulier le nombre de polynucléaires neutrophiles dans la destruction des filaments fongiques (Coll. M. Chignard).

II- Pathologie tumorale et analyse de lignées de souris génétiquement modifiées

2-1 Hepatoblastome (M. Semeraro en Collaboration avec M.A. Buendia , l'Université de Bologne, M. Fabre ; Hopital Kremlin Bicetre) L'hépatoblastome est une tumeur embryonnaire de l'enfant qui exprime l'alpha-foetoproteine. Le but de ce programme est l'analyse des gènes impliqués dans le développement de l'hépatocyte embryonnaire et la prolifération tumorale.
2-2 HNF1 β ( Coll. L. Gresh, E. Fisher, M. Yaniv, Expression génétique et maladies) HNF1β est une homoprotéine exprimée principalement dans les épithéliums hépatique, rénal et pancréatique. Il a été démontré que l'inactivation spécifique de ce gène joue un rôle majeur dans la maladie polykystique rénale.

2-3 Facteurs de remodelage de la chromatine SW1/SNF et sous unité SNF5. Ces facteurs sont essentiels pour la différenciation hépatique; l'inactivation de ce gène induit une hypoglycémie sévère, une incapacité a stocker le glycogène et des anomalies morphologiques de la différenciation hépatique.

III Autoradiographie quantitative (A. Cardona)

De nombreux modèles bénéficient des techniques d'autoradiographie quantitative à l'aide de radioimageurs (Beta-Imager et Micro-Imager), permettant la quantification absolue et directe de molécules radiomarqués  sur des coupes de tissu, sur des cellules et sur des coupes d'animaux entièrs.

- Caractérisation des sites de liaison centraux de métabolites oxydés de l'indole :5-hydroxyoxindole et l'isatine (Collaboration M. Crumeyrolle, U513 INSERM, UFR médecine, Université Paris 12 Val de Marne).

- Mécanismes moléculaires de la co-stimulation CD28 : nouvelles voies de signalisation. (Collaboration Fabien Blanchet, Oreste Acuto ; Unité d' Immunologie Moléculaire)

-Pharmacodistribution in vivo et de la sialorphine humaine chez le rat le premier inhibiteur naturel de l'activité NEP-enképhalinase caractérisé à ce jour chez le mammifère. (Collaboration C. Rougeot. Unité Pharmacologie des régulations neuro-endocrines)

Légendes des photos: Coronavirus dans l'épithelium bronchique de hamster. J2 pi. Immunohistochimie , Streptavidine peroxydase x 200.

Mots-clés: Maladies infectieuses, Inflammation, pathogénèse, Transgénèse, Autoradiographie quantitative



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Alonso Françoise, falonso@pasteur.fr Cardona Ana, DVM, cardona@pasteur.fr

Fiette Laurence, DVM, Université de Genève, année sabbatique.

Huerre Michel-René, MD, mhuerre@pasteur.fr

Hbid Oumkaltoum, scientifique Institut Pasteur du Maroc

Semeraro Mickaela, MD, Université de Bologne, Italie, semeraro@pasteur.fr

Alonso Françoise, Secretaire, falonso@pasteur.fr

Avé Patrick, Technicien supérieur, pave@pasteur.fr

Chimy Marie Christine, mcchimy@pasteur.fr

Khun Huot, Technicien supérieur, hkhun@pasteur.fr

Matondo Jeanne, Aide de laboratoire

Maurin Sabine, Technicienne de laboratoire, smaurin@pasteur.fr


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