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     Epidémiologie des virus oncogènes


  Responsable : GESSAIN Antoine (agessain@pasteur.fr)


  resume

 

Notre groupe travaille sur les rétrovirus humains HTLV-1/HTLV-2, sur l'herpèsvirus KSHV/HHV-8 ainsi que sur les virus simiens apparentés (STLV d'une part et rhadinovirus d'autre part). Durant l'année 2005, nous avons poursuivi les travaux en cours et développé de nouveaux projets dans le domaine d'une part de l'épidémiologie aussi bien clinique et moléculaire que génétique de ces virus et d'autre part au niveau de la physiopathologie des maladies tumorales associées (sarcome de Kaposi, leucémie T de l'adulte, lymphome des cavités) et inflammatoires : neurologiques (paraplégie spastique) et musculaires (myosite). Nous avons de plus découvert un nouveau rétrovirus humain l'HTLV-3.



  rapport

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L'Unité d'Epidémiologie et Physiopathologie des Virus Oncogènes, créée en janvier 2001, a poursuivi et développé ses travaux dans les domaines suivants :

1. Epidémiologie de l'infection par l'herpèsvirus humain 8 et l'HTLV-1 dans les zones de forte endémie. Ces travaux à long terme qui portent d'une part sur l'étude des modes de transmissions intra-familiales et d'autre part sur la recherche d'une susceptibilité génétique à ces infections virales se poursuivent en Guyane Française et se développent au Cameroun dans des populations villageoises. Par ailleurs, nous poursuivons en Guyane Française des travaux d'épidémiologie clinique et analytique des infections par le virus HTLV-1 (en particulier chez les femmes enceintes) et les maladies associées leucémiques et neurologiques.

2. Epidémiologie moléculaire des virus de type HTLV-1/2 et des virus simiens STLV, découverte d'un nouveau rétrovirus humain l'HTLV-3. Nous avons continué nos travaux sur les modes de transmission interespèces en Afrique centrale des virus simiens STLV aux hommes. Ces résultats confortent l'origine simienne des HTLV-1 présents dans les populations humaines de ces régions. Une vaste étude d'épidémiologie clinique et moléculaire HTLV-2 est en cours dans différentes populations (en particulier des Pygmées) vivant en zones forestières au Cameroun. Nous continuons aussi des travaux sur la signification des sérologies HTLV-1/2 indéterminées dans certaines régions du Pacifique et en Afrique centrale. Dans ce cadre, nous avons pu découvrir un nouveau rétrovirus humain, l'HTLV-3, très proche de virus STLV-3 connus depuis plus de 10 ans et présents dans de nombreuses régions d'Afrique.

3. Variabilité génétique du virus HHV-8. Nous avons étudié la variabilité génétique de la région K1, du génome de l'HHV-8, de 35 nouvelles souches virales originaires du Maroc et d'autre souches de population isolées (Indiens de Guyane et Polynésiens). Nous avons de plus découvert et caractérisé un nouveau β herpèsvirus de chimpanzé.

4. Des travaux concernant la pathogènèse de l'HTLV-1 ont été réalisés : étude immuno-virologique des lésions chez des patients ayant des maladies neurologiques associées (TSP/HAM). D' autre part, nous avons développé un programme d'étude de la pathogenèse des maladies musculaires associées à HTLV-1 (polymyosite et myosite à inclusion) associant des études in vitro et ex vivo visant à mieux comprendre le rôle de l'HTLV-1, en particulier de la protéine Tax. Une étude sur le rôle des lymphocytes infectés et activés par l'HTLV-1 dans l'altération de la barrière hémato-encéphalique a été intiée.

5. Relation entre la localisation des protéines Tax 1 et Tax 2 et la pathogénèse virale : HTLV-1 et HTLV-2 infectent respectivement et préférentiellement les cellules T CD4+ et CD8+ in vivo. De façon inattendue puisqu'il s'agit de protéines virales transactivatrices qui doivent avoir la capacité de pénétrer dans le noyau de la cellule afin d'activer la transcription virale, nous avons montré que le protéines Tax1 et Tax2 n'avaient pas la même localisation intracellulaire: Tax1 est retrouvée de façon préférentielle dans le noyau, tandis que Tax2 présente une localisation principalement cytoplasmique. La localisation des protéines Tax1 et Tax2 est très bien corrélée avec l'activation des voies NF-B et/ou CREB: Tax2, préférentiellement cytoplasmique active mieux la voie NF-B que Tax-1. En revanche, Tax1 active mieux la voie CREB/ATF que Tax2. Depuis la publication de notre travail, 2 équipes ont obtenu des résultats similaires aux nôtres.

Par ailleurs, nous avons aussi montré que les 110 premiers acides aminés de Tax contiennent une information déterminante pour la localisation de la protéine et que la région minimale de Tax critique pour sa localisation correspond aux acides-aminés 90 à 100. Enfin, nous avons démontré qu'il existait une séquence d'export nucléaire (NES) dans la protéine Tax-2 dans la région 188-200.

Notre projet a désormais pour but de déterminer à la fois in vivo et in vitro si il existe une corrélation entre la localisation de la protéine et le pouvoir pathogène du virus étudié.

6. Clonalité virale et cellulaire in vivo de l'HHV-8 dans les différentes tumeurs associées. Ces travaux

portent principalement sur les différentes formes cliniques et épidémiologiques du sarcome de Kaposi et sur les fréquentes formes multifocales de cette maladie ainsi que sur les lymphomes des cavités. Nos travaux visent à mieux comprendre le lien de causalité entre la présence de l'HHV-8 sous sa forme latente et la pathogenèse de ces tumeurs.

Pour la plupart de ces travaux, les collaborations avec de nombreux collègues du Réseau International des Instituts Pasteur et Instituts Associés (en particulier Guyane, Cameroun et République Centrafricaine) ont été absolument cruciales. Nous avons de plus collaboré avec de nombreux collègues cliniciens des hôpitaux, en particulier de la région parisienne, dans le cadre de ces travaux.

Mots-clés: Rétrovirus, HTLV, STLV, herpèsvirus, épidémiologie, variabilité génétique, pathogenèse



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  ZIANI Isma iziani@pasteur.fr GESSAIN Antoine, IP, Chef de laboratoire, Chef d'Unité, agessain@pasteur.fr

OZDEN Simona, IP, Chef de Laboratoire, sozd@pasteur.fr

KAZANJI Mirdad, IP, Chargé de Recherche, mkazanji@pasteur-cayenne.fr (détaché au CIRMF au Gabon)

CECCALDI Pierre-Emmanuel, IP, Chargé de Recherche, ceccaldi@pasteur.fr

MAHIEUX Renaud, INSERM, Chargé de Recherche, rmahieux@pasteur.fr

AFONSO Philippe, thésard, pafonso@pasteur.fr

BLAUDIN de THÉ, DRE CNRS, dethe@pasteur.fr

CALATTINI Sara, Post-doctorant, scalatt@pasteur.fr

CASSAR Olivier, thésard, ocassar@pasteur.fr

CHEVALIER Sebastien, DEA puis doctorant, schevalier@pasteur.fr

DUPREZ Renan, doctorant, rduprez@pasteur.fr

WALIC Marine, Etudiante de Master, mwalic@pasteur.fr

TORTEVOYE Patricia, Ingénieur IP, ptortevo@pasteur.fr

BASSOT Sylviane, Technicienne Supérieure, sybassot@pasteur.fr

JOSEPH Bosco Vidje Mar, Aide de laboratoire,

PALMYRE Jocelyne, Aide de laboratoire


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