Unité: Pharmacologie des régulations neuro-endocrines

Responsable: Rougeot Catherine

Les recherches du laboratoire sont majoritairement concernées par la caractérisation moléculaire et fonctionnelle des inhibiteurs physiologiques de l'activité des métallo-ectopeptidases membranaires ; en particulier la NEP (Neutral Endo-Peptidase) et l'aminopeptidase AP-N. En effet, ces ectoenzymes sont impliquées dans la régulation neuroendocrine d'importantes fonctions physiologiques chez le mammifère - notamment celles qui sont associées à la régulation des signaux douloureux, des stress émotionnels et de la motivation. Nous avons caractérisé chez le rat et chez l'homme, le premier antagoniste physiologique de l'activité des ectoenkephalinases NEP-APN ; nous l'avons baptisé " sialorphine ".

Chez les mammifères, les métallo-ectopeptidases, dont les substrats physiologiques sont les messagers hormonaux du système neuroendocrinien, sont responsables du contrôle coordonné des grandes fonctions physiologiques ; - telles les fonctions systémiques cardiovasculaire et inflammatoire et les échanges homéostatiques des minéraux ainsi que les mécanismes centraux de la transmission douloureuse et de la dépression. Face à l'importance physiologique des fonctions biologiques régulées par ces médiateurs neuroendocriniens, la connaissance des mécanismes impliqués dans leur inactivation et de leur éventuelle protection in vivo par des inhibiteurs endogènes revêt une importance cruciale, tant sur le plan physiologique que sur le plan physiopathologique et thérapeutique.

Du gène à la fonction physiologique intégrée : Dans une approche de post-génomique intégrative, nous avions caractérisé, chez le rat, la sialorphine, qui est le premier antagoniste physiologique de l'activité d'une métallo-ectoendo-peptidase membranaire, la NEP (Neutral EndoPeptidase ; Neprilysin) ou Enkephalinase, identifié chez le mammifère. De plus, in vivo, ce messager hormonal de signalisation intercellulaire de la réponse adaptative au stress est un inhibiteur puissant de la sensation douloureuse chez le rat. Ainsi, les analyses de pharmaco-chimie comportementale ont révélé que la sialorphine exerce une activité anti-nociceptive puissante, dans deux modèles d'analyse de la réponse comportementale algique aiguë chez le rat mâle. De plus, nous avons montré que les effets antalgiques induits par la sialorphine requièrent l'activation des récepteurs opioïdes endogènes, notamment ceux de sous-types Mu- et Delta- opioïdes. Ces récepteurs sont impliqués dans l'action 1- des neuropeptides, les enképhalines, qui sont les signaux opiacés endogènes inactivés par les métallo-ectopeptidases, NEP et AP-N, et 2- de la morphine un opiacé alcaloïde. D'autre part, dans un modèle d'analyse du désespoir comportemental, chez le rat mâle, la sialorphine exerce un effet dose dépendant anti-dépresseur. L'ensemble des résultats obtenus in vitro, ex vivo et in vivo nous a permis de proposer que, chez le rat, l'action de la sialorphine, est majoritairement associée à sa capacité à protéger les enképhalines endogènes de l'inactivation par les ectoenzymes NEP et AP-N et ainsi à potentialiser leur fonction physiologique analgésique et anti-dépressive qui est médiée par les voies Mu- et Delta- opioïdes.

D'autre part, chez le rat la synthèse et la sécrétion de la sialorphine est soumise à une régulation différentielle dépendant du degré de maturité sexuelle et des taux circulants des hormones gouvernant les fonctions de reproduction, notamment les androgènes chez le mâle ; ceci nous a conduit à émettre l'hypothèse selon laquelle la sialorphine est impliquée, dans la régulation des fonctions (métaboliques et/ou comportementales) liées à la reproduction. In vivo, dans un modèle d'analyse des composants de la réponse comportementale socio relationnelle sexuelle chez le rat mâle, la sialorphine exerce, aux concentrations physiologiques circulantes, un effet modulateur dose dépendant sur les paramètres comportementaux d'évaluation de la performance sexuelle et un effet stimulateur sur ceux associés à la motivation et la vigilance.

Les propriétés physiologiques de la sialorphine démontrent que cet inhibiteur endogène porte une signature structurale idéalement adaptée, in vivo chez le rat en termes de sélectivité, biodisponibilité et efficacité, aux caractéristiques topologiques et fonctionnelles de ses cibles spécifiques, les métallo-ectopeptidases NEP et AP-N. En conséquence, nous avons cherché, à identifier l'homologue fonctionnel de la sialorphine de rat chez l'homme. Les données convergentes issues des approches de biochimie et de post-génomique nous ont permis de mettre en évidence, pour la première fois, l'existence chez l'homme d'un inhibiteur physiologique des activités enképhalinases NEP et AP-N humaines que nous avons caractérisé à l'échelle moléculaire et fonctionnelle.

De la fonction au candidat médicament : Dans le cadre des applications thérapeutiques de ces inhibiteurs naturels, la sialorphine est une molécule " pastorienne " biologiquement validée, issue d'une approche de génomique et sortie de l'ère post-génome et physiopharmacome (physiopharmacochimie post-génomique). De plus, du fait de ses propriétés, in vivo, la sialorphine se révèle être la molécule princeps de mimétiques d'intérêt thérapeutique chez l'homme, dans le traitement de l'algésie, de la dépression et des désordres comportementaux socio relationnels.

Mots-clés: Pharmacologie, Douleur, Stress, Médiateur peptidique hormonal, Opiacé, Enképhalinases


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