Unité: Récepteurs et Cognition - CNRS URA 2182

Responsable: CHANGEUX Jean-Pierre

Au cours de l'année 2004, l'Unité a identifié le microdomaine protéique responsable de l'augmentation (up-regulation) du récepteur nicotonique consécutive à l'exposition chronique à la nicotine ; démontré le rôle du domaine C terminal dans la maturation et le ciblage du récepteur ; analysé le rôle de la protéine adaptatrice 14-3-3 gamma dans la régulation transcriptionnelle des protéines synaptiques ; démontré la modulation des récepteurs nicotiniques leucocytaires chez le fumeur et chez la souris exposée à la nicotine ; mis en évidence le rôle des récepteurs nicotiniques de haute affinité dans la régulation du sommeil chez la souris ; distingué les effets de la nicotine sur les neurones inhibiteurs et excitateurs de la moëlle épinière ; observé la régulation du nombre de neurones nouveau-nés dans le bulbe olfactif par le récepteur nicotinique ; et proposé un nouveau modèle de réseau de neurones formels qui apprend à exécuter la tâche de réponse différée.

Les travaux de recherche de l'Unité de " Récepteurs et Cognition CNRS URA 2182  " portent sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine, une protéine allostérique qui assure la transduction du signal chimique en signal électrique au niveau de la membrane postsynaptique de la synapse nicotinique.

L'Unité poursuit quatre objectifs :

1) l'identification des structures élémentaires de la molécule réceptrice engagées dans la reconnaissance de l'acétylcholine et des effecteurs nicotiniques, dans le transport ionique et dans leurs divers couplages " allostériques ", activation et désensibilisation, ainsi que dans l'augmentation (up-regulation) par l'application chronique de nicotine.

2) l'identification des mécanismes régulateurs d'expression génique responsables de la distribution des récepteurs nicotiniques au niveau des membranes musculaires et neuronales.

3) l'étude de la distribution et du rôle des diverses sous-unités du récepteur nicotinique neuronal et de leurs multiples combinaisons dans diverses fonctions cérébrales : motricité, apprentissage, fonctions exécutives et dépendance à la nicotine ainsi que dans diverses pathologies cérébrales, aux niveaux moléculaires, cellulaires et comportementaux, principalement sur le modèle de la souris et de ses variantes génétiquement modifiées.

4) la modélisation théorique assurant la mise en correspondance causale entre 1) propriétés moléculaires et distribution cellulaire des récepteurs nicotiniques, 2) physiologie du neurone et d‘ensembles de neurones et 3) divers modes de comportement, qui puissent permettre une mise à l'épreuve expérimentale et une application éventuelle à l'espèce humaine et à ses pathologies.

Pour parvenir à ces objectifs, de nombreuses méthodes sont utilisées : cristallisation de la protéine purifiée sous forme native ou recombinante et examen par diffraction des rayons X, mutagénèse dirigée, analyse par cinétiques rapides des récepteurs sauvages et mutants, hybridation in situ, transfection par injection d'ADN, transgénèse et inactivation génique conditionnelle ou non in vivo, injection stéréotoxique de lentivirus recombinants in vivo, auxquelles s'ajoutent les méthodes d'imagerie de la biologie cellulaire et moléculaire classiques. La recherche incluera également les méthodes d'imagerie RMN fonctionnelle adaptées au petit animal et à ses variantes génétiquement modifiées.

Les applications de cette recherche à la pathologie portent : 1) sur la pharmacologie des diverses espèces de récepteurs nicotiniques centraux concernés par la dépendance à la nicotine, l'activation cognitive, l'anesthésie générale, l'analgésie et la neuroprotection ; 2) sur les troubles pathologiques associés à la dénervation du muscle squelettique et à la myasthénie grave, ainsi que 3) sur les déficits associés à des altérations des récepteurs nicotiniques intervenant dans : la dépendance à la nicotine, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson et le vieillissement.

Parmi les travaux originaux publiés en 2004, on notera :

1. L'identification d'un microdomaine protéique de la sous-unité α qui contrôle l'augmentation (up-regulation) du nombre de sites pour la nicotine par application chronique de nicotine (Sallette et coll. 2004).

2. L'identification critique d'un segment cytoplasmique C-terminal intervenant dans la maturation, l'exportation et le ciblage subcellulaire de récepteurs chimères nicotiniques et 5-HT3A (Pons et coll. ; Grailhe et coll. 2004).

3. Le rôle de la protéine adaptrice 14-3-3 gamma qui s'associe à la protéine kinase du muscle Musk pour régler la transcription des gènes synaptiques à la jonction neuromusculaire (Strochlic et coll. 2004).

4. La régulation par exposition prolongée à la nicotine du niveau et de l'activité des récepteurs nicotiniques des leucocytes sanguins chez le fumeur et la souris (Cormier et coll. 2004).

5. La réduction des signes d'abstinence après exposition chronique à la nicotine chez la souris CGRP -/- (Salmon et coll. 2004).

6. La démonstration que le récepteur nicotinique de haute affinité contenant la sous-unité α 2 contribue à l'organisation des états de sommeil et à la régulation de " microéveils " chez la souris (Léna et coll. 2004)

7. La diminution persistante de l'efficacité synaptique provoquée par la nicotine au niveau des synapses collatérales de Schaffer-CA1 dans l'hippocampe immature de rat (Maggi et coll. 2004).

8. L'activation différentielle par la nicotine des neurones inhibiteurs et excitateurs de la moëlle épinière dorsale (Cordero-Erausquin et coll. 2004).

9. La démonstration que la délétion du récepteur nicotinique de haute affinité entraîne une augmentation du nombre de neurones nouveaux-nés dans le bulbe olfactif de la souris tandis que l'exposition chronique à la nicotine décroît ce nombre (Méchawar et coll. 2004).

10. La proposition d'un modèle de réseau de neurone naïf qui acquiert par l'expérience la performance de la tâche de réponse différée (Gisiger et coll. 2004).

Titre de la photo : Le microdomaine des récepteurs nicotiniques centraux qui gouverne l'augmentation par la nicotine chronique

Légende de la photo : Modèle du domaine extracellulaire du récepteur nicotinique α3β2 avec une molécule d'acétylcholine dans son site de liaison spécifique (représenté en jaune) et le microdomaine protéique de 16 acides aminés (réprésenté en rouge et vert) qui gouverne à la fois la maturation et l'augmentation par la nicotine chronique des récepteurs nicotiniques hétéromériques cérébraux.

Mots-clés: récepteur nicotinique de l’acétylcholine , protéines allostériques , apprentissage , souris knockout , dépendance à la nicotine


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