Unité: Immunobiologie des Cellules dendritiques 

Responsable: ALBERT Matthew

L'apoptose est largement reconnue comme le mécanisme primaire par lequel se produit la mort physiologique et pathologique des cellules.

Pour les immunologistes, il est devenu de plus en plus clair que la mort n'est pas un point final, mais le début d'une réponse immunitaire, les cellules, en mourant, influencent le système immunitaire en libérant de l'antigène pour la présentation au CMH et la régulation de la production de cytokines. Pour étudier les moyens par lesquels les cellules mourantes influencent la régulation de l'activation de réponses immunitaires par opposition à la tolérance, nous devons définir clairement le chemin parcouru par une cellule de l'état de vie à celui de mort dans un phagocyte. Plus précisément, notre laboratoire étudie la cellule mourante, en tant que source d'antigène permettant aux cellules dendritiques de produire des complexes de peptides CMH I, une voie de signalisation appelée "cross-presentation". Par expérimentation chez l'homme et la souris, nous tentons de découvrir les mécanismes effecteurs distincts à l'origine de la décision des cellules dendritiques de déclencher soit le "cross priming", soit la tolérance croisée des cellules T CD8+. Ceci permettra de mieux comprendre le processus pour brider le système immunitaire dans les immunothérapies des tumeurs, et de définir les stratégies utilisées par les tumeurs et virus pour déjouer activement le système immunitaire

Thème 1. Définir le mécanisme molécuclaire par lequel les cellules T-helper CD4+ privilégient les cellules dendritiques (DCs) et permettent le "cross-priming" des cellules T CD8+ (D. Braun, R. Longman, H. Saklani). En utilisant des modèles humains et murins pour la "cross-presentation", nous travaillons à l'identification des points-clés de la régulation dans le choix de l'activation des cellules T CD8+ ou de la tolérance. Nous avons plus spécialement étudié le rôle de la signalisation des CD40L / CD40 à l'interface des cellules T CD4 / DC et défini les voies de signalisation permettant aux DCs d'amorcer une réponse cellulaire T CD8+. Ce travail s'est également concentré sur le rôle de l'enzyme immunosuppresseur, l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO). De façon étonnante, l'enzyme IDO semble être aussi bien responsable de la tolérance médiée par les DC, que de celle médiée par la tumeur (par exemple, dans les cancers du sein et du col de l'utérus). En ce qui concerne la biologie des DC, nous avons découvert que l'expression de l'IDO augmente de façon significative en réponse à des signaux de maturation ; nous pensons que les signaux des cellules T CD4+ entrainent une inactivation de l'IDO, permettant à son tour le "cross-priming" des cellules T CD8+. Ainsi, en l'absence de cellules T CD4+ réactives à la tumeur, l'IDO reste activé, et les tentatives pour amorcer les cellules T CD8+ peuvent, au contraire, aboutir à l'effet immunologique inverse. En définissant le rôle de l'IDO, nous pouvons non seulement avoir un aperçu sur des aspects fondamentaux du mécanisme de "cross-priming" mais également identifier des stratégies pour inhiber l'IDO, tout en conservant les facultés nécessaires aux DC pour parvenir à une immunité contre les tumeurs.

Thème 2. Définir le processus antigénique et la(les) voie(s )de présentation permettant de charger CMH I avec un antigène exogène (N. Blachère, T. Cunningham, L. Walter, J. Decalf).

Les cellules apoptotiques sont une source d'information intéressante, et importante du point de vue physiologique, du système immunitaire. Elles constituent une source complexe d'antigènes et renferment l'appareillage requis pour générer des peptides antigéniques. Nous avons découvert récemment que les cellules mourantes jouent un rôle actif dans le transfert de l'antigène aux DCs pour le chargement des complexes de peptides / CMH I. Nous sommes également en train de développer des systèmes expérimentaux qui nous permettront de suivre le cheminement de l'antigène depuis la cellule apoptotique jusqu'à la voie de présentation de l'antigène de CMH I des DCs. Bien que ce projet soit fondamental, les informations sur les voies empruntées par l'antigène pour atteindre les DCs peuvent influencer la définition de stratégies en matière de vaccins anti-tumoraux. Il influence également nos travaux sur la pathogénèse de HCV et nous avons débuté une étude clinique d'observation (en collaboration avec le Pr Stanislas Pol, Hôpital Necker) pour déterminer le rôle des DCs dans la pathogénèse de l'infection chronique par HCV. Ce projet visera également à déterminer la source d'antigène responsable du "chargement" des DCs en protéine HCV, ce qui révèlera la façon dont l'antigène naturel est présenté aux cellules T CD8+.

Thème 3. Démontrer l'utilité thérapeutique des cellules apoptotiques dans l'apport d'antigènes aux cellules dendritiques ; et identifier les substituts de marqueurs dans des essais cliniques de surveillance immunothérapique (M. Albert, M. Uhl). C'est un objectif à long terme impliquant des chercheurs américains et européens. Nous testons des DCs chargées en antigène provenant de cellules apoptotiques dans un essai clinique de phase I, pour développer cette méthodologie en phase clinique chez des patients cancéreux. Simultanément, nous avons étendu notre étude à des exemples d'immunité anti-tumorale effectrice dans l'espoir d'utiliser ces patients comme "contrôles positifs" lors du développement et de la validation des essais utiles au contrôle des tests cliniques. Plus spécifiquement, i) nous faisons des recherches chez des patients atteints de carcinomes de cellules transitionnelles superficielles de la vessie, afin de vérifier notre hypothèse que le traitement par BCG qu'ils reçoivent (effet de guérison supérieur à 70 %) agit en entamant le "cross-priming" des cellules T CD8+ réactives à la tumeur ; ii) nous réalisons le criblage des formes de tumeurs des patients chez qui le traitement a échoué (le taux attendu d'échec clinique est d'environ 30 %), en comparant le profil transcriptionel des tumeurs avant et après traitement pour identifier les mécanismes par lesquels les cellules tumorales déjouent l'immunité des cellules T et iii) nous répertorions et validons les substituts de marqueurs pour obtenir une immunité clinique anti-tumorale effectrice. Cette étude est menée en collaboration avec le Dr Nicolas Thiounn à l'Hôpital Necker.

Mots-clés: dendritic cells, apoptosis, cross-presentation, tumor immunity, HCV


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