Unité: Génétique humaine et Fonctions cognitives

Responsable: Bourgeron, Thomas

Notre groupe vise à identifier les séquences génétiques impliquées dans l'élaboration des fonctions cognitives humaines. Pour répondre à cette question, nous identifions des différences génétiques inter-individuelles liées aux troubles psychiatriques et évaluons les forces sélectives qui agissent sur ces séquences d'ADN au cours de l'évolution. Nos travaux ont permis de caractériser de nouveaux gènes candidats (FAM8A1, KIF13A, GRIK2, NLGNs) et d'identifier les premières mutations associés à l'autisme (neuroligines NLGN3 et NLGN4).

Notre groupe étudie les facteurs de susceptibilité à certains syndromes psychiatriques comme l'autisme, les troubles obsessionnels compulsifs (TOC), la schizophrénie et les troubles du langage (dysphasie et dyslexie). Notre approche génétique utilise les analyses de liaison et les remaniements chromosomiques pour identifier les gènes de susceptibilité à ces troubles. Actuellement, notre travail aborde deux thèmes principaux :

Comprendre le rôle des gènes de la synaptogenèse dans les troubles psychiatriques

Identifier les gènes impliqués dans les retards de langage et la dyslexie.

Thème 1. Le rôle des gènes de la synaptogenèse dans les troubles psychiatriques

Projet 1A : Le récepteur au glutamate GRIK2: Responsables : Jonas Melke, Richard Delorme, Hany Goubran-Botros

Les études systématiques de génome ont impliqué le chromosome 6q16-21 dans trois troubles psychiatriques (autisme, maladie bipolaire et schizophrénie). La région d'intérêt est centrée au niveau d'un gène de 670 kb codant un récepteur au glutamate de la famille des récepteurs ionotropiques au kainate GRIK2 ou GluR6. Notre analyse génétique de cette région, conduite sur 59 familles avec au moins deux enfants autistes, montre un excès significatif d'allèles de GRIK2 partagés chez les enfants autistes (P=0,0005). L'analyse de la transmission indique qu'une forme allèlique de GRIK2 est plus souvent transmise par les mères aux enfants atteints (P = 0,0004). Enfin un changement d'acide aminé (M867I), localisé dans un domaine fortement conservé de la protéine, est trouvé chez 8 % des sujets autistes et chez 3,5 % des individus contrôles (P=0,04). Cette variation est plus transmise par les mères aux garçons autistes (P = 0,007). En parallèle, nous avons montré que des allèles du gène GRIK2 sont aussi transmis préférentiellement aux individus schizophrènes, alors qu'aucune association n'a été détectée pour le TOC. Récemment, nos résultats sur l'autisme viennent d'être répliquer par Shuang M et al. (AJMG, 2004) qui montre un transmission déséquilibrée de GRIK2 chez 174 autistes chinois. Les travaux actuels de notre équipe consistent à préciser la variabilité génétique de GRIK2 chez les individus atteints d'autisme, de schizophrénie et de maladie bipolaire afin d'identifier des haplotypes à risque. Enfin, des variants rares identifiés chez six patients (3 souffrant d'autisme et 3 de schizophrénie) sont en cours d'étude fonctionnelle pour préciser les conséquences de ces mutations sur le transport et l'activité de GRIK2 au niveau cellulaire.

Projet 1B: Les neuroligines , responsables : Christelle Durand, Richard Delorme, Hany Goubran-Botros.

Grâce à l'analyse de délétions du chromosome X associées à l'autisme, nous avons identifié le gène humain de la neuroligine 4 (NLGN4), codant un nouveau membre de la famille des neuroligines. Ces molécules d'adhésion cellulaire sont spécifiquement localisées dans la zone postsynaptique des synapses excitatrices et semblent déterminantes lors de la formation des synapses. Dans une famille avec deux frères atteints, l'un d'autisme et l'autre présentant un syndrome d'Asperger (forme d'autisme sans retard dans le développement du langage), nous avons identifié une mutation STOP localisée avant le domaine transmembranaire. Lors de la recherche de mutations dans NLGN3, localisé dans la région Xq13, nous avons identifié, chez deux familles indépendantes, deux changements d'acides aminés situés dans des régions fortement conservées de la protéine. L'effet délétère de ces mutations sur la fonction des NLGN a été confirmé car elles entraînent un problème de transport de la protéine à la membrane, modifient l'interaction avec les neurexines et suppriment la propriété des NLGN d'initier la synaptogenèse. Récemment, deux autres groupes et nos même avons répliqués ces résultats car des mutations NLGN ont été retrouvée chez d'autres enfants atteints d'autisme. L'analyse se poursuit actuellement par l'étude génétique et fonctionnelle des NLGN et de leurs partenaires protéiques.

Projet 1C. Protocadherin PCDHX/Y Responsable : Christelle Durand

Dans la suite de notre étude sur la susceptibilité à l'autisme nous nous sommes intéressés au gènes du chromosome Y ayant une fonction lors du développement du cerveau humain. Nous avons étudié PCDH11Y une protéine d'adhésion cellulaire de la famille des protocadherines. PCDH11Y est un des rares gène spécifique d'Homo sapiens et possède un homologue sur le chromosome X (PCDHX). L'expression de PCDH11X/Y est détectée préférentiellement dans le cortex et dans l'hippocampe mais est virtuellement absente du cervelet. La recherche de mutations nous a permis d'identifier deux variations de PCDH11Y non synonymes F885V et K980N. Cependant, aucune différence de fréquence haplotypique n'a été observée entre les individus atteints de troubles psychiatriques (autisme, troubles de l'hyperactivité et de l'attention (ADHD), TOC, schizophrénie et maladie maniaco-dépressive). L'analyse se poursuit actuellement par l'étude d'autres gènes du chromosome Y ayant un rôle dans le développement du cerveau.

Projet 1D. IMMP2L et NrCAM Responsable : Richard Delorme

Lors des études systématiques du génome, le chromosome 7q31 a été retrouvé fortement lié a l'autisme par plusieurs groupes et de façon indépendante. De plus, deux remaniements chromosomiques impliquant cette région ont été identifié chez des patients atteints du syndrome de Tourette avec comorbidité de TOC. Dans cette région chromosomique, nous avons étudié deux gènes codant une protéase mitochondriale (IMMP2L) et une protéine d'adhésion cellulaire (NrCAM). L'analyse préliminaires de recherche de mutation et de génotypage a montré une différence de fréquence haplotypique du gène NrCAM chez les individus atteints de TOC comparée aux contrôles (P= 0, 001). L'analyse se poursuit actuellement en augmentant le nombre de SNP et de patients afin de restreindre la région chromosomique en association avec cette maladie.

Projet 2. Les retards de langage et la dyslexie. Responsable : Thomas Bourgeron

Après exclusion de causes environnementales (sociales, pédagogiques...) ou biologiques connues (surdité, retard mental...), environ 8 à 10% des enfants d'âge scolaire souffrent de troubles du langage oral ou écrit. Le projet que nous venons d'initier réunit des linguistes, des psychologues, des psychiatres, des neurologues et des généticiens autour de deux objectifs communs: (1) Identifier les gènes de susceptibilité , et (2) comprendre leur rôle dans le développement du langage et de la communication. Cette étude regroupe le laboratoire de Génétique Humaine et Fonction Cognitive de l'Institut Pasteur, plusieurs centres de référence des troubles du langage et le consortium de recherche génétique sur l'autisme (PARIS). Ce projet vient tout juste de commencer (début 2005) et l'axe prioritaire pour les deux premières années est le recrutement des familles et l'analyse des gènes candidats issus des analyses de liaisons. Pour tous les individus atteints, une analyse des chromosomes est effectuée par caryotype à haute résolution. Dans un deuxième temps, dès que le nombre critique de familles sera atteint (>50+50 familles pour dyslexie et dysphasie), nous effectuerons une analyse systématique du génome à l'aide de marqueurs SNP ou microsatellites. Enfin, une analyse plus fine des relations entre les gènes et le trouble cognitif sera effectuée en incluant, une batterie cognitive et des analyses d'imageries cérébrales.

Perspectives

En 2003, l'identification des mutations NLGN3 et NLGN4 nous a permis de découvrir qu'une voie physiologique, la synaptogenese, était perturbée chez certaines personnes avec autisme ou syndrome d'Asperger. En 2004, ces résultats ont été répliqués (par d'autres équipes et par nous-même) et confortés par l'analyse fonctionnelle des mutations. Nous poursuivons l'analyse des NLGN et de leur partenaires afin de préciser les étapes physiologiques impliquées dans le développement de l'autisme. En 2005, nous initions un nouveau projet sur la dysphasie et la dyslexie qui devrait aussi nous fournir des informations supplémentaires sur la nature des facteurs génétiques impliqués dans les troubles du langage et de la communication chez l'Homme.

Mots-clés: autisme, hyperactivité, schizophrénie, langage, génétique


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