Unité: Centre de ressources en biostatistiques, épidémiologie et pharmaco-épidémiologie - UMR 657 INSERM

Responsable: GUILLEMOT Didier

Le CeRBEP a été créé au 1er janvier 2004. Son activité porte sur (i) une activité de recherche concernant de l'influence de l'exposition médicamenteuse des populations, sur le risque infectieux. A ce titre l'équipe du CeRBEP est une composante de l'Unité Mixte en Réseau INSERM U657 " Pharmaco-épidémiologie et évaluation de l'impact des produits de santé sur les populations " et (ii) une activité de soutien, de conseil méthodologique et de développement d'outils pour la recherche épidémiologique.

Notre activité de recherche vise à comprendre comment s'opère l'interaction entre l'exposition médicamenteuse des populations et le risque infectieux. Elle fait appel à une approche combinant les méthodes d'investigation, de recueil et d'analyse des données de pharmaco-épidémiologie et de modélisation mathématique des dynamiques du risque infectieux. Elle porte actuellement principalement sur l'évolution de la résistance des bactéries aux antibiotiques et l'optimisation des stratégies de maîtrise de la résistance bactérienne

Le premier axe concerne l'analyse spatio-temporelle de l'impact de l'exposition des populations aux antibiotiques et aux vaccins sur le risque infectieux communautaire lié à Streptococcus pneumoniae. Il s'agit de quantifier les impacts respectifs de (i) la diminution de l'usage des antibiotiques et (ii) de la vaccination par le vaccin conjugué, sur l'évolution de la résistance aux antibiotiques de cette bactérie. C. Bernède, R Mansuy, J David et D. Guillemot sont impliqués sur cette thématique développée en collaboration avec les caisses d'assurance maladies (CNAMTS et CANAM) et le Centre National de Référence du pneumocoque (L. Gutmann et E. Varon)

Le deuxième axe vise à comprendre plus spécifiquement l'impact co-sélectif des antibiotiques en contexte de multi-exposition aux antibiotiques sur la sélection des souches multirésistantes, sur la caractérisation de l'interaction entre l'usage des antibiotiques et l'exposition environnementale à des bactéries résistantes, et sur l'analyse des effets "doses" et des effets "durée de traitement". Les deux espèces bactériennes sur lesquelles nous travaillons actuellement sont S. pneumoniae et les entérobactéries. C. Bernède, C. Toneatti , J. Salomon et D. Guillemot sont impliqués sur cette thématique développée à partir de données issues de 2 cohortes :AUBEPPIN réalisée en 2000 pour S. pneumoniae et ColoRea qui sera mise en œuvre en 2005 pour les entérobactéries. Cette dernière étude est réalisée en collaboration avec B. Schlemmer A. Andremont, G Arlet et JP Sollet (GHU nord) et un réseau de 10 unités de soins intensifs et d'unité de microbiologie clinique d'hôpitaux franciliens.

Le troixième axe porte sur la modélisation mathématique des impacts respectifs et conjoints de la vaccination et de la modification de l'exposition aux antibiotiques des populations pour maîtriser la progression de la multi-résistance bactérienne aux antibiotiques, en contexte de multiexposition aux antibiotiques. Nous travaillons sur l'impact de la vaccination par les vaccins conjugués en prenant en compte les risques d'émergence de nouveaux sérotypes résistants, de l'influence possible de " switch " vers l'utilisation de nouveaux antibiotiques vis-à-vis desquelles les souches résistantes en circulation, ne présentent pas (ou peu) de résistance. L. Opatowski, R. Mansuy, J. Bullet et D. Guillemot sont impliqués sur cette thématique développée en collaboration avec l'unité INSERM U444, (PY Boelle et L. Temime)

Les perspectives de développement et d'application de ces travaux concernent la multi-résistance aux antibiotiques, notamment de Staphylococcus aureus et l'anticipation des risques potentiels de ré-émergence de certaines pathologies infectieuses en rapport avec la diminution de l'exposition aux antibiotiques

Dans le cadre du soutien au développement de la recherche épidémiologique et de la coordination épidémiologique, notre activité tente (i) de répondre aux besoins de conseil et d'analyse auprès des CNR ,(ii) d'apporter une contribution au développement des systèmes d'informations liés aux CNR et à leur mise en relation avec les autres sources de données sanitaires françaises et (iii) de mettre au point et d'adapter certains outils méthodologiques.

Conseil, soutien et développement d'outils pour la recherche épidémiologique auprès des CNR (C. Toneatti, C Bernède et D. Guillemot)

Depuis la création du CeRBEP nous avons établi des collaborations avec les CNR suivants :

CNR des bactéries anaérobies et du botulisme, CNR des Antibiotiques, CNR de la coqueluche et autres bordetelloses, CNR des Borrelia, CNR du virus influenzae (France Nord), CNR des Méningocoques, CNR des Mycobactéries, CNR des Pneumocoques (Hôpital Européen Georges Pompidou) et le Centre d'essais vaccinaux Pasteur-Cochin.

Par ailleurs, nous collaborons au projet " FSP Antibiorésistance " initié en 2002 dont l'objectif est de développer progressivement un réseau international de surveillance et d'alerte de la diffusion des résistances bactériennes connues et de l'émergence de mécanismes nouveaux en collaboration avec les établissements du Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP).

Dans ce projet, notre contribution porte sur conseil méthodologique pour le recueil de données, l'analyse statistique des procédures de contrôle de qualité externe, et sur une réflexion pour les développements possibles en matière de recherche épidémiologique pour l'analyse des déterminants de la progression de la résistance bactérienne et des conséquences sanitaires liées à la résistance.

Notre activité d'expertise en santé publique s'est concrétisée par notre participation au Comité Technique des Vaccinations du Conseil Supérieur d'Hygiène Publique de France, à la Commission de Transparence et au groupe " Evaluation de l'Intérêt de Santé Publique des Médicaments " ainsi qu'au Comité Technique National des Infections Liées aux Soins.

Enfin, nous travaillons actuellement en collaboration avec le Groupe Logiciels et Banques de Données de l'Institut Pasteur (B. Caudron, C. Jorge, L. Lafitte) au développement et à l'expérimentation d'outils de recueils d'informations via des bases de données sécurisées et via internet (eCRF) adaptés à la recherche pharmaco-épidémiologique.

Outils méthodologiques pour l'analyse des facteurs contribuant au risque infectieux (D. Guillemot)

Une des difficultés principales pour l'analyse des déterminants du risque infectieux à partir des données des CNR, est liée au fait que les informations disponibles concernent des cas et qu'il n'existe pas d'information facilement accessible sur des contrôles. Une méthode permettant de contourner cette difficulté consiste à considérer l'individu "cas" comme son propre témoin. Des méthodes d'analyse de séries composées exclusivement de cas ont déjà été développées et appliquées à d'autres questions. Elles offrent le double avantage de limiter l'effort de collecte de données tout en réduisant les biais. Parmi ces méthodes, on en distingue principalement trois. La méthode de Prentice permet de tester l'existence éventuelle d'un risque mais ne l'estime pas. Celle de Maclure nécessite des hypothèses qui ne sont pas vérifiées avec les données sur lesquelles nous travaillons. C'est pourquoi nous avons pris comme point de départ la méthode de Farrington qui consiste approximativement en un modèle de cohorte conditionné sur l'apparition d'au moins un événement. Cette méthode a déjà été illustrée chez des nourrissons âgés d'un à deux ans pour estimer le risque relatif d'événements récurrents (crises convulsives) après vaccination ROR (rougeole, oreillons, rubéole). Nous travaillons actuellement à son application sur des événements non récurrents associés à des expositions multiples et répétées sur le temps, tels que l'exposition aux antibiotiques et au risque de colonisation par les bactéries résistantes. Ce travail est développé en collaboration avec l'unité INSERM U 471 (T. Moreau, M. Hocine)

Légendes des photos :

Figure 1. Simulated changes with time in the distribution of resistance levels in the meningococcal population, starting from a situation close to that of France in 2001, under (a) constant antibiotic treatment conditions (1 treatment/3 y) and (b) a frequency of treatment reduced by half (1 treatment/6 y)

Figure 2. Evolution of antibiotic use in France since 2001, according to age

Mots-clés: Risque infectieux, médicament, biostatistique, pharmaco-épidémiologie, populations


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