Unité: Biologie des Rétrovirus

Responsable: Françoise BARRE-SINOUSSI

Les thématiques de l'unité concernent la recherche de facteurs impliqués dans la régulation des infections VIH/SIV chez l'hôte ou au niveau de tissus de l'hôte :

La régulation de l'infection VIH-1 au niveau d'une barrière cellulaire : le placenta

La régulation de la réplication virale et de la survie de cellules infectées au sein de l'environnement thymique

La protection naturelle contre le SIDA, en particulier à l'aide du modèle d'infection du singe vert d'Afrique par un lentivirus, le SIVagm

La résistance naturelle à l'infection VIH-1, en particulier chez des sujets exposés non-infectés (ENI) en Afrique et en Asie

La régulation de l'infection VIH-1 par l'immunité innée

I - Régulation de l'infection VIH-1 au niveau de la barrière placentaire. Responsable : Elisabeth MENU

Nos études visent à comprendre les mécanismes impliqués dans le contrôle de la transmission mère-enfant (TME) in utero du VIH-1. Nous avons montré que les cellules trophoblastiques placentaires ne sont pas permissives à l'infection par des virions libres, car cette infection est restreinte au niveau d'étapes précoces du cycle viral, avant l'intégration. Cette restriction est confirmée au niveau du tissu placentaire, en absence de toute activation exogène. Nous étudions actuellement les facteurs et les mécanismes impliqués dans cette restriction. Nous avons également montré que le passage de virus au travers de la barrière trophoblastique est régulé par des cytokines de l'environnement placentaire. En particulier, l'augmentation de l'expression des cytokines pro-inflammatoires placentaires, que nous observons dans le cadre d'une étude multicentrique impliquant le Centre Pasteur du Cameroun et l'équipe PHPT ("Perinatal HIV Prevention Trial") en Thaïlande, pourrait expliquer le risque accru de TME lors de co-infections. L'efficacité des traitements antirétroviraux préventifs de la TME pourrait s'expliquer en partie par leur action sur les profils de cytokines placentaires que nous étudions ex vivo. Ces études devraient permettre de mieux appréhender les paramètres impliqués dans le contrôle naturel et/ou thérapeutique de la TME du VIH-1 et de contribuer, à l'aide des outils que nous avons développés à l'évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques. C'est dans ce cadre, que nous étudions actuellement la capacité d'inhibiteurs d'entrée et de fusion à bloquer l'infection cellule à cellule au niveau de la barrière placentaire in vitro.

II -Régulation de la réplication du VIH-1 et de la survie des thymocytes infectés au sein de l'environnement thymique. Responsable : Nicole ISRAEL

La disparition des cellules T CD4+, observée lors de l'infection VIH-1, est associée à des altérations extra et intra-thymique. Nos recherches visent à identifier les mécanismes impliqués dans l'infection et la survie de cellules infectées au sein de l'environnement thymique. Nous avons démontré que : 1) 2 cytokines de l'environnement (IL-7 et TNF) jouent un rôle essentiel dans la réplication du virus et dans la survie de thymocytes infectés in vitro ; 2) l'IL-7 favorise la réplication des virus X4 dans les thymocytes matures et les protège de l'apoptose ; 3) les thymocytes immatures pourraient également participer à la propagation du VIH-1 dans un contexte inflammatoire (en présence de TNF), mais restent sensibles à l'apoptose viro-induite et leur infection pourrait donc contribuer à un défaut de régénération des cellules T. Ces données nous ont conduites à soulever la question du rôle bénéfique ou délétère d'un traitement IL-7 chez des macaques infectés par du SIV in vivo, traités ou non par des antirétroviraux (ARV). Malgré l'impact de l'IL-7 sur la réplication des virus X4 et sur la survie des cellules infectées, le traitement IL-7 induit un renouvellement des cellules T chez l'animal, y compris sans ARV, ce qui plaide en faveur de l'utilisation de l'IL-7 en thérapeutique chez l'homme. Nos recherches s'orientent à présent vers : 1) l'étude de l'impact de l'atteinte thymique sur l'échec immunologique observé chez certains patients sous anti-rétroviraux et 2) l'étude de l'infection des cellules dendritiques thymiques, qui, contrairement aux thymocytes, semblent favoriser la réplication de virus à tropisme CCR5 ; nous nous intéressons notamment aux conséquences fonctionnelles de l'infection de ces cellules, en particulier en termes de sélection négative des cellules T.

III- Déterminants précoces de la protection du singe vert d'Afrique. Responsable : Michaela C. MULLER-TRUTWIN

L'infection par un lentivirus simien (SIV) chez le singe vert d'Afrique (AGM) constitue un modèle d'étude de la protection naturelle contre le SIDA. L'analyse de co-récepteurs et facteurs d'attachement du SIVagm (CCR5, DC-SIGN) indique une co-évolution entre le SIVagm et son hôte naturel. L'hypothèse d'une sélection de virus atténués, peu réplicatifs, à l'origine de l'absence de pathologie, a pu toutefois être écartée. En effet, des niveaux très élevés d'ARN viral sont détectés dans le sang et les tissus intestinaux. En dépit de cette réplication continue, les anomalies d'activation des lymphocytes T décrites lors des infections VIH ne sont pas observées lors de l'infection SIVagm. Ces observations nous conduisent à nous intéresser à la régulation de l'activation T chez l'AGM, en particulier au rôle des cellules dendritiques. Nous étudions les interactions entre cellules dendritiques et lymphocytes T CD4+ en présence du SIVagm in vitro ainsi que la dynamique et les profils de maturation de ces cellules en réponse à une infection SIVagm in vivo, en particulier lors des premiers jours post-infection au niveau des ganglions. Les méthodologies utilisées comprennent des approches classiques (cytométrie de flux, ...) et globales (puces à ADN).

IV - Déterminants de la résistance naturelle à l'infection par le VIH-1. Responsable: Gianfranco PANCINO

Nos recherches visent à identifier des facteurs d'hôte impliqués dans la résistance naturelle à l'infection par le VIH-1 : a) par l'étude des mécanismes de résistance à l'infection chez des sujets fréquemment exposés au VIH-1 mais ne présentant aucun signe d'infection (exposés non infectés, ENI) ; b) par la mise en place d'un modèle de restriction de la réplication du VIH-1 dans des macrophages. Les résultats de nos études sur des ENI toxicomanes (voie i. v.) ou partenaires de sujets séropositifs, en collaboration avec les Instituts Pasteur de Ho Chi Minh Ville (Vietnam), du Cambodge et de Bangui (RCA), suggèrent que différents facteurs, notamment des mécanismes de défense innée participent à la résistance contre l'infection par le VIH-1. Nous avons détecté une sensibilité réduite des lymphocytes T CD4 à l'infection par le VIH-1 et/ou une activité inhibitrice des cellules T CD8 plus fréquemment chez les ENI que chez les témoins. Nous avons également mis en évidence des activités cytotoxique et sécrétoire des cellules NK élevées chez des ENI toxicomanes. Dans notre modèle in vitro, nous avons montré que l'activation de macrophages primaires par l'agrégation des récepteurs Fcγ, mimant la stimulation par des complexes immuns, induit une inhibition de la réplication du VIH-1 associée une intégration virale restreinte dans le génome de l'hôte. Nous étudions actuellement les mécanismes de restriction de la réplication du VIH-1 aussi bien dans les lymphocytes T CD4 des ENI que dans les macrophages activés. Trois phénotypes de restriction, qui affectent les premières étapes du cycle de réplication du VIH-1 dans les lymphocytes T CD4, ont été identifiés. La restriction de VIH-1 de phénotype R5 est associée dans certains cas à des nouvelles mutations du co-récepteur CCR5.

V - Régulation de l'infection à VIH par l'immunité innée. Responsable: Daniel SCOTT-ALGARA

Nous étudions le rôle de l'immunité innée, en particulier des cellules NK, dans le contrôle de l'infection par le VIH-1. En collaboration avec G. Pancino et l'Institut Pasteur de Ho Chi Minh ville, nous avons entrepris la caractérisation du répertoire des récepteurs et des ligands des cellules NK associé à l'augmentation de l'activité de ces cellules, que nous avons observée chez des ENI toxicomanes, à l'aide des techniques de cytométrie de flux et de PCR en temps réel (en collaboration avec P. Paul, Marseille). Nos premiers résultats montrent une expansion de sous-populations NK exprimant des récepteurs inhibiteurs et/ou activateurs chez les ENI. Ces données suggèrent que le contrôle de l'infection VIH-1 chez des ENI serait associé à une expansion sélective de sous-populations NK. Elles nous incitent à étudier plus particulièrement les interactions entre cellules NK et d'autres composants de l'immunité innée, notamment les cellules dendritiques et les macrophages, impliqués dans la propagation du VIH-1 in vivo.

Mots-clés: VIH/SIV, SIDA, Pathogenèse, Régulations innées, Homéostasie T


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