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     Rage


  Responsable : Bourhy Hervé (hbourhy@pasteur.fr)


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La rage est une zoonose largement distribuée dans le monde, due à l'infection par les lyssavirus. Ces virus sont propagés par de très nombreuses espèces animales.

Le laboratoire de la Rage a des activités de recherche en biologie et en épidémiologie. Plus particulièrement, il se consacre à l'analyse des cycles épidémiologiques dans leur milieu naturel, ainsi qu'à l'étude des mécanismes moléculaires d'adaptation virale, afin d'identifier de nouvelles stratégies d'intervention tant sur le plan sanitaire que médical. Le Laboratoire de la rage héberge le Centre National de Référence pour la Rage et le Centre Collaborateur de l'OMS de Référence et de Recherche sur la Rage



  rapport

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Evolution génétique des lyssavirus en fonction des vecteurs animaux (Patricia Davis, Florence Larrous, Hervé Bourhy en collaboration avec Edward Holmes, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Les mécanismes moléculaires de base et les pressions de sélection génétique impliquées dans l'adaptation des virus à leur hôte ainsi que dans les sauts d'espèce sont peu connus. L'actualité récente nous montre que l'émergence de nouveaux risques en santé publique humaine et vétérinaire provient souvent de l'adaptation d'un virus à une nouvelle espèce animale qui augmente son incidence chez l'homme ou chez d'autres espèces animales domestiques. De ce point de vue, les lyssavirus offrent une diversité de virus dont chacun est plus étroitement adapté à une espèce animale. Ils constituent donc un modèle naturel d'investigation des mécanismes de franchissement de la barrière d'espèce. Chez ces virus, les sauts d'espèce ne sont associés qu'à un nombre très restreint de substitutions. Nos études ont pour but de dater et de déterminer l'origine de ces virus, mais aussi de comparer leurs vitesses d'évolution génétique et les pressions de sélection qu'ils subissent en fonction de l'espèce animale hôte et des conditions épidémiologiques.

Pathogénie et dynamique de transmission (Blanca Amengual, Florence Larrous, Laurent Audry, Hervé Bourhy en collaboration avec Jordi Serra-Cobo, Université de Barcelone, Espagne, Chokri Bahloul, Institut Pasteur de Tunis).

L'Etude longitudinale de colonies naturelles de chauves-souris en Espagne a montré une circulation intense des lyssavirus ainsi qu'une pathogénie de l'infection qui s'apparente à un modèle d'infection bénigne, donc différente de ce que l'on connaît chez les carnivores non volants. Ces résultats ont été obtenus au travers d'études multidisciplinaires (phylogénie virale, dynamique des populations animales, écologie). Ces données permettent d'élaborer une modélisation mathématique de l'infection dans ces colonies. Utilisant la même approche, nous envisageons de procéder à l'identification des facteurs écologiques et épidémiologiques clès de la maintenance et de la dynamique de la rage dans les espèces de carnivores domestiques et sauvages dans des zones géographiques choisies en Afrique du Nord.

Epidémiologie des lyssavirus de chauves-souris au Cambodge (Laurent Audry, Hervé Bourhy en collaboration avec Jean Marc Reynes, Institut Pasteur du Cambodge)

Une surveillance de nombreuses espèces de chauves-souris insectivores et frugivores a été mise en place au Cambodge. Elle a permis la mise en évidence de la circulation de plusieurs types de lyssavirus en fonction des espèces analysées.

Identification des déterminants viraux et cellulaires qui conditionnent l'issue fatale ou non de l'infection (Dorothée Obach, Florence Larrous, Hervé Bourhy en collaboration avec Jérome Estaquié, URE de Physiopathologie des Infections Lentivirales, Yves Jacob, Unité des papillomavirus et Eléonore Real, Département de Virologie, Institut Pasteur)

Certains lyssavirus faiblement pathogènes pour l'homme (par exemple certains virus de chauves-souris) induisent une forte mort cellulaire programmée (apoptose) dès la phase précoce d'infection dans les premiers relais nerveux aboutissant à une migration limitée du virus vers le système nerveux central. L'induction rapide de l'apoptose aboutit donc à une réduction du pouvoir pathogène et de la létalité, à l'image de ce que l'on voit dans la nature avec les lyssavirus de chauves-souris.

Sur le plan moléculaire, notre laboratoire a démontré que l'apoptose induite en phase précoce d'infection par les lyssavirus est un phénomène essentiellement caspase-dépendant nécessitant un processus actif de réplication virale in vitro. Elle impliquerait le ligand de mort cellulaire TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) dont l'action au travers des récepteurs de mort cellulaire TRAIL-R1/2 aboutit à l'activation de la caspase-8 initiatrice de la cascade de signalisation.

L'étude des protéines virales impliquées dans le stress des cellules neuronales au cours d'une infection est actuellement en cours. L'expression de la protéine virale de matrice a permis de montrer sa capacité à induire l'apoptose indépendamment de la présence des autres protéines virales et selon la même cascade que celle initiée par les virus. La caractérisation de la partie active ainsi que du mode d'action de cette protéine font actuellement l'objet d'études complémentaires. L'identification de ces mécanismes représente une étape clé pour le développement de nouveaux outils thérapeutiques dans les méningo-encéphalites virales.

Centre National de Référence pour la Rage (CNR Rage) (Laurent Dacheux, Laurent Audry, Patrick Weber, Florence Larrous, Pascal Cozette, Malika Campanaro et Hervé Bourhy, en collaboration avec Maryvonne Goudal, Yolande Rotivel, et Annie Roux, Département de Recherche Clinique)

Le CNR Rage exerce un rôle majeur dans la prophylaxie de la rage humaine en France. Il analyse toutes les suspicions de rage humaine ainsi que toutes les suspicions de rage animale (1849 en 2004) susceptibles d'avoir contaminé l'homme. La France métropolitaine est officiellement déclarée libre de rage des animaux terrestres non volants depuis avril 2001. Cependant le danger d'importation frauduleuse d'animaux de compagnie subsiste. De plus, il existe en Europe et en France en particulier, des lyssavirus qui infectent les chauves-souris. Le CNR Rage participe à l'épidémio-surveillance de cette infection qui atteint rarement l'homme et les mammifères terrestres non volants. Le CNR Rage, en collaboration avec les autres organismes concernés, organise la prophylaxie antirabique avant exposition et le suivi des personnels exposés aux chiroptères dans le cadre professionnel ou associatif.

En 2004, le CNR Rage a participé aux recherches épidémiologiques concernant un cas de rage canine en Gironde en provenance d'Afrique du nord. Ce cas ayant fréquenté de nombreux festivals pendant l'été a entraîné une alerte d'une ampleur exceptionnelle au niveau français mais aussi européen.

Centre Collaborateur de l'OMS de Référence et de Recherche sur la Rage (CCOMS Rage) (Laurent Dacheux Laurent Audry, Patrick Weber, Florence Larrous, Pascal Cozette, Malika Campanaro et Hervé Bourhy)

Durant l'année 2004, le CCOMS Rage a particulièrement participé à la formation de 4 scientifiques étrangers dans les domaines du diagnostic et du contrôle de la rage, entrepris des recherches en matière de caractérisation moléculaire des isolats de lyssavirus et participé aux activités de l'OMS en matière de contrôle et d‘élimination de la rage dans le monde en particulier en Asie. Un programme de recherche sur le diagnostic intra-vitam chez l'homme en utilisant des prélèvements peu invasifs est en cours entre le CCOMS/CNR Rage et le Réseau international des Instituts Pasteur : Institut Pasteur du Cambodge, Institut Pasteur de Dakar et Institut Pasteur de Madagascar.

Mots-clés: Virologie, Epidémiologie, Ecosystèmes, Encéphalite, Rage, Lyssavirus



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Le Scour Murielle (mlescour@pasteur.fr) Bourhy Hervé, Chef de Laboratoire (hbourhy@pasteur.fr)

Dacheux Laurent, Directeur adjoint du CNR de la Rage (ldacheux@pasteur.fr)

Amengual Pieras Blanca, Stagiaire doctorale (amengual@pasteur.fr)

Obach Dorothée, Stagiaire DEA (obachd@pasteur.fr)

Audry Laurent, Technicien (audry@pasteur.fr)

Campanaro Malika, Labo de préparation (mcampa@pasteur.fr)

Cozette Pascal, Technicien (pcozette@pasteur.fr)

Larrous Florence, Technicienne (flarrous@pasteur.fr)

Weber Patrick, Technicien (pweber@pasteur.fr)


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