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     Prévention et thérapie moléculaires des maladies humaines


  Responsable : Nicole Guiso (nguiso@pasteur.fr)


  resume

 

La recherche sur les maladies à prévention vaccinale est un des thèmes importants de notre département, " Ecosystèmes et Epidémiologie des maladies infectieuses ". Notre unité, totalement intégrée dans cette thématique à pour objectif majeur l'analyse des conséquences de l'introduction d'une vaccination généralisée sur le microbe ciblé par le vaccin, mais également sur l'écosystème et les populations humaines dans le but de proposer des stratégies de prévention adaptées et de nouveaux outils thérapeutiques. Notre unité héberge le Centre National de Référence de la coqueluche et autres bordetelloses http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/bordet-index.html et le Centre Collaborateur de l'Organisation Mondiale de la Santé sur les entérovirus et les vaccins viraux http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/enterovirus-index.html .



  rapport

cale

L'équipe des bordetelles (Mathilde Arrivé, Valérie Caro, David Foureau, Laurent Guillemot, Nicole Guiso, Elisabeth Njamkepo, Guillaume Soubigou, Laurence Ormières) étudie les déterminants bactériens impliqués dans la pathogénicité de ces bactéries, la régulation de leur expression, et les réponses immunes qu'ils induisent chez l'hôte après infection et vaccination. L'évolution spatio-temporelle des isolats cliniques, la mise au point de nouveaux moyens de prévention et de thérapie contre ces bactéries ainsi que de nouvelles approches diagnostiques des maladies qu'elles induisent sont également abordées. Les résultats majeurs de cette année ont été la mise en évidence de la duplication du gène codant une des toxines dans certains isolats cliniques, la confirmation de la possible protection, médiée par des anticorps dirigés contre cette toxine, contre la multiplication de la bactérie lors d'une infection dans un modèle murin, la démonstration que les bordetelles sont capables de pénétrer dans les cellules épithéliales de l'hôte mais ne se multiplient pas et enfin que Bordetella pertussis, agent de la coqueluche, pouvait être à l'origine d'une infection nosocomiale.

L'équipe des entérovirus (Jean Balanant, Stéphane Chevaliez, Francis Delpeyroux, Sophie Guillot, Céline Perret, Franck Riquet) étudie leur polymorphisme, les causes de ce polymorphisme et les conséquences en termes de pathogénicité, en particulier en ce qui concerne leurs interactions avec les cellules de l'hôte. Les études récentes ont contribué à parfaire nos connaissances sur l'évolution des virus à ARN grâce à la découverte et la caractérisation de souches de coxsackievirus qui échangent du matériel génétique avec les poliovirus (collaboration avec l'Institut Pasteur de Madagascar). D'autre part, l'étude de l'interaction entre souches épidémiques d'échovirus et cellules cibles a permis de préciser quelques aspects important des processus complexes (récepteurs et co-récepteurs cellulaires) qui participent aux étapes précoces de l'infection virale.

L'équipe d'Ingéniérie des protéines et des anticorps (Hugues Bedouelle, Florence Hardy, Olesia Lisova, Elodie Monsellier, Agathe Urvoas-Cisse) étudie les relations entre la structure tri-dimensionnelle des protéines, leur stabilité conformationnelle et leur mécanisme d'action aux niveaux moléculaires et atomiques. Ses recherches actuelles portent sur les mécanismes de neutralisation d'agents infectieux par les anticorps, et leurs implications pour le développement d'outils diagnostiques et de molécules thérapeutiques contre la dengue et la coqueluche. Cette année, nous avons cartographié le paratope d'un anticorps qui neutralise les 4 sérotypes du virus de la dengue, et trouvé que ses résidus de diversité et de jonction constituent des points chauds d'énergie d'interaction. Nous avons montré que son épitope est discontinu sur la protéine d'enveloppe virale. Nous avons aussi montré que la stabilité de fragments variables d'anticorps et les propriétés (sensibilité, intervalle dynamique) de biocapteurs fluorescents autonomes qui en dérivent, peuvent être améliorées fortement par design moléculaire.

L'équipe de génétique de populations humaines (Lluis Quintana-Murci, Luis Barreiro, Etienne Patin, Blandine Massonnet, Francesca Luca) étudie les forces (démographiques, sélectives, génomiques…) qui influencent la variabilité du génome humain, en se focalisant sur les gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée, gènes dont les produits sont en contact direct avec les pathogènes. Les résultats importants de cette année ont été l'étude de la variabilité génétique des populations du Moyen orient et d'Asie du Sud et de l'influence des forces culturelles sur la variabilité génétique de ces populations humaines. Ces études, qui définissent l'architecture génétique de ces populations, posent les bases démographiques et génétiques afin d'évaluer dans quelles mesures la sélection naturelle agit sur les gènes de la réponse immunitaire innée. En outre, nous avons montré que le gène DC-SIGN, qui reconnaît divers pathogènes, montre un profil de variabilité génétique, suggèrant une forte contrainte sélective au cours de l'évolution de l'homme.

Photo 1 : chromosome Y

Mots-clés: Coqueluche, poliomyélite, dengue, vaccins, immunothérapie, génétique humaine, évolution humaine



  publications

puce Toutes les publications 2004 sur notre base de données


  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Langlais Laurence - langlais@pasteur.fr

Veillault Sophie (0,5 ETP) - sophveil@pasteur.fr

GUISO Nicole Chef d'unité - Chef de laboratoire IP - Directeur du CNR - nguiso@pasteur.fr

Hugues BEDOUELLE Directeur de Recherches CNRS (HDR) - hbedouel@pasteur.fr

Francis DELPEYROUX Directeur de Recherches INSERM (HDR) - delpeyro@pasteur.fr

Lluis QUINTANA-MURCI Chargé de Recherches CNRS (HDR en préparation) - quintana@pasteur.fr

Valérie CARO Cadre administratif et technique IP - Adjointe du CNR de la coqueluche et autres bordetelloses - vcaro@pasteur.fr

Franck RIQUET Post-doctorant départ avril 2005

Agathe URVOAS-CISSE Post-doctorant départ juin 2005

Olesia LISOVA Post-doctorant, Bourse Marie Curie départ mars 2006

Luis BARREIRO Thèse d’Université - Fin 2007 - Portugal/ Paris VII

Stéphane CHEVALIEZ Thèse d’Université - Fin 2004 - Paris VII

Elodie MONSELLIER Thèse d’Université - Fin 2004 - Paris VII

Etienne PATIN Thèse d’université - Paris VI

David FOUREAU DEA - Paris VII - départ 30/08/04

Francesca LUCA Stagiaire Erasmus (01-09/03- 01/03/04)

BALANANT Jean – Ingénieur IP – jbalanan@pasteur.fr

GUILLOT Sophie – Ingénieur IP – sguillot@pasteur.fr

NJAMKEPO Elisabeth – Ingénieur IP – enjamkep@pasteur.fr

MASSONNET Blandine – Ingénieur CNRS – bmasson@pasteur.fr

GUILLEMOT Laurent – Technicien supérieur IP gagé – lguillem@pasteur.fr

SOUBIGOU Guillaume – Technicien supérieur – soubigou@pasteur.fr

ARRIVE Mathilde – Technicienne supérieure gagée – départ le 26 juin 2004

ORMIERES Laurence – Technicienne supérieure gagée – départ le 6 août 2004

LAURET Marie-Reine – Agent de laboratoire (en commun avec l’unité Agents Antibactériens) – mrlauret@pasteur.fr

POURADIER Nadine – Aide de laboratoire (en commun avec l’unité Agents Antibactériens) – npouradi@pasteur.fr

SAGOT Pierre – Agent de laboratoire (en commun avec l’unité Agents Antibactériens) – psagot@pasteur.fr

VERGUA Jacqueline – Agent de laboratoire (en commun avec l’unité Agents Antibactériens) – jvergua@pasteur.fr


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