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     Immunologie Moléculaire


  Responsable : ACUTO, Oreste (oacuto@pasteur.fr)


  resume

 

Nous étudions les mécanismes moléculaires de l'activation des lymphocytes T. Les signaux adressés au lymphocyte T (LT) par la cellule présentatrice d'antigène et les facteurs solubles (cytokines, chimiokines) sont décodés par une multitude de protéines intracellulaires, comme des tyrosine et sérine/thréonine kinases, des protéines adaptatrices, des petites protéines G et des composants du cytosquelette.Cette machinerie permet de transmettre des signaux activateurs (positifs) et répresseurs (négatifs) déterminant le devenir des LT en réglant leur prolifération, re-programmation génique ou la mort cellulaire. Ces signaux déterminent ainsi l'apparition de LT effecteur et mémoire de la réponse immunitaire ou les rendent tolérants

Nos projets de recherches portent sur la compréhension du rôle et la régulation d'un certain nombre d'éléments de cet appareil de signalisation.



  rapport

cale

Régulation de l'adaptateur SLP-76 (Britta Jungwirth, Benjamin Montagne et Vincenzo Di Bartolo)

Des complexes multi-protéiques contribuent au décodage et à l'intégration des signaux (" signalosomes ") transmis par les récepteurs membranaires. Afin d'étudier de manière plus précise leur composition et fonction chez les LT nous avons mis en place une nouvelle stratégie biochimique. Certaines composantes clés de ces complexes transitoires formés après stimulation du récepteur à l'antigène (TCR) ont été étiquettés au préalable de manière à pouvoir les purifier par immunoaffinité et identifier leurs partenaires par spectrométrie de masse (SM) L'une des cibles actuellement visées est la protéine adaptatrice SLP-76, un élément essentiel dans le développement thymique et l'activation des LT. Nous avons identifié deux nouveaux partenaires de SLP-76 qui sont actuellement caractérisés fonctionnellement. Au cours de ces études, une nouvelle approche de SM nous a permis de découvrir que SLP-76 interagit avec certains partenaires non seulement à la suite de phosphorylation de résidus tyrosine, mais aussi de résidus sérine. Une de nos objectifs immédiats est de comprendre le rôle de cette modification post-traductionnelle de SLP-76 dans l'activation de LT

Une nouvelle voie de signalisation : la methylation sur arginine induite par le " second signal " d'activation des LT. (Fabien Blanchet)

Les méthyltransférases (MTases) S-Adenosyl-L-Methionine(SAM)-dépendantes régulent un grand nombre de processus biologiques comme la transduction de signaux et l'expression génique. Chaque méthylation génère de l'S-adenosyl-L-homocysteine (SAH), un puissant rétro inhibiteur des MTases, éliminé par l'enzyme SAHcyase. On sait depuis longtemps que la prolifération et la différenciation des LT sont fortement diminuées par l'inhibition de la SAHase.Nous avons montré que CD28, le récepteur de la co-stimulation (le " second signal ") nécessaire pour une prolifération et différenciation optimales des LT induit l'activation de Protéine aRginine MTases (PRMTase) et la méthylation sur arginine de plusieurs protéines intracellulaires, y inclus, Vav1 un effecteur clé de la co-stimulation. De manière intéressante, Vav1 méthylé est retrouvé dans le noyau. Ces événements sont contrôlés par la région intracellulaire de CD28, l'activation des protéines tyrosine kinases et ils ne sont que faiblement activés par le signal TCR. Ces données révèlent un rôle insoupçonné de CD28 dans le contrôle des méthylations intracellulaires. Outre la dissection de l'organisation moléculaire de cette voie de signalisation, nos recherches s'orientent aussi vers la compréhension de son rôle dans la physiologie du LT et vers l'exploitation de ces données pour de nouveaux traitements thérapeutiques, notamment dans l'immuno-suppression.

Rôle de complexes de signalisation négative dans les lymphocytes T (B. Corre, S. Dong et F. Michel)

Les protéines adaptatrices Dok-1 et Dok-2 sont connues comme régulateurs négatifs de la prolifération des cellules hématopoïétiques myéloïdes et lymphoïdes. La fonction négative de ces protéines est attribuée à leur interaction avec Ras-GAP, cette dernière inactivant Ras et par conséquent, les kinases Erk1/2. Nous avons montré que Dok-1 et Dok-2 étaient phosphorylés sur tyrosine dans des LT humains primaires suite à l'engagement du TCR. Ce résultat indique la mise en place d'un circuit de signalisation négative concomitant à la génération du signal d'activation, ce qui indiquerait la régulation de la " forme ", c'est-à-dire l'amplitude et durée, du signal via Ras.Nous avons en effet observé que les protéines Dok étaient partie d'un complexe faisant intervenir la lipide phosphatase SHIP et un autre adaptateur central de la signalisation via le TCR. Nous nous intéressons au mécanisme d'assemblage de ces complexes ainsi qu'à leur intégration dans le circuit de signalisation positive du TCR. Ces études sont poursuivies par une approche d'interférence d'ARN messagers de Dok1 et Dok2 dans les LT CD4 normaux et ce afin d'étudier d'éventuelles modulations de leur réponse trascriptionnelle après activation.

Mots-clés: Lymphocytes T, kinases, phosphatases, co-stimulation, protéine arginine méthyltransférases



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  HOUSSIN, Wendy, whoussin@pasteur.fr

DELAUZANNE, Marie, mdl@pasteur.fr

ACUTO, Oreste, IP, (Professeur, Chef de l’Unité, oacuto@pasteur.fr)

DI BARTOLO, Vincenzo, IP (Chargé de Recherche, vbartolo@pasteur.fr)

MICHEL, Frédérique, IP (Chargée de Recherche, fmichel@pasteur.fr)

BLANCHET, Fabien, étudiant en thèse, fablanc@pasteur

JUNGWIRTH, Britta, étudiante étrangère en stage pre-doctoral

DONG, Shen, étudiante en stage master

IRLES, Claudine, Stagière post-doctoral

CORRE, Béatrice, technicienne supérieure, bgs@pasteur.fr

MONTAGNE, Benjamin technicien supérieur, bmontagn@pasteur.fr

BLOM-POTAR, Marie-Christine, ingénieur de recherche, mcpotar@pasteur.fr


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