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     Histotechnologie et Pathologie


  Responsable : Huerre Michel,René (mhuerre@pasteur.fr)


  resume

 

L'URE Histotechnologie et Pathologie est rattachée au département de Pathogénèse microbienne et étudie l'interface hte-agent infectieux au niveau histologique. Nous étudions spécifiquement les lésions induites par des bactéries (Mycobactéries, Gram positif, Gram négatif, Spirochètes) des virus (Grippe, SIV) et des parasites ( Amibes du genre Entamoeba, Aspergillus) L'Unité étudie également le recrutement les mécanismes de l'inflammation (rôle des TLR, chimiotactisme) dans des modèles murins. Enfin les techniques d'autoradiographie quantitative sur coupes de tissus ou d'animaux entiers (A. Cardona) sont utilisés dans plusieurs modèles expérimentaux permettant d'étudier la diffusion des constituants bactériens dans les tissus et la pharmacodistribution de peptides radio-marqués.



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I - Pathologie infectieuse humaine et expérimentale

1-1 Bactéries

1-1-1 Mycobactéries. (Coll Unité des Mycobactéries, B. Gicquel ; Unité de Génétique Moléculaire Bactérienne : S. Cole, P. Brodin ; Centre de référence des Mycobactéries: G. Marchal , Unité des régulations immunitaires : L. Majlessi, C. Leclerc) Les Mycobactéries représentent un groupe d'agents pathogènes diversifiés responsables d'un processus inflammatoire chronique. Le spectre histologique est souvent bipolaire de type granulomateux ou histiocytaire en fonction de la pathogénicité des souches et de l'immunosuppression. Plusieurs modèles expérimentaux murins ont permis de comparer les lésions induites par des mutants caractérisés (BCG rd1, mutants métaboliques… ) qui représentent des candidats vaccins potentiels. Une corrélation entre la pathogénicité des souches testés et la persistance de lésions histologiques est classique et semble liée à ESAT-6. (Photo 1)

1-1-2 Neisseria (Coll. Unité des Neisseria, J.M. Alonso) Les Neisseria persistent dans le tractus respiratoire de l'hôte et induisent des lésions de pneumonie après infection grippale préalable. Nous avons également étudié les lésions histologiques de mutants de Neisseria caractérisés et précisé la cinétique des lésions pulmonaires.

1-1-3 Patholologie gastrique et infection à Helicobacter pylori. (Coll Unité de Pathogénèse des Muqueuse: A. Labigne, R. Ferrero, E. Touati, H. de Reuse) Nous avons analysés les lésions histologiques dans différénts modèles (modèle Big blue : lignée murine transgénique caractérisé par un taux élevé de mutations) Les effets mutagènes sont corrélés a une production locale de NO et de chimiokines qui favorisent les lésions de gastrite chronique et de métaplasie, considérées comme des précurseurs du cancer de l'estomac. Le groupe de R. Ferrero a également démontré le rôle du système Nod1 dans la signalisation intraépithéliale d'Helicobacter

1-1-4 Gram positifs

- Modèle Listeria, (Unité des interactions Bactéries cellules, P. Cossart et M. Lecuit) Ce groupe a démontré le rôle des E-cadherines dans la reconnaissance de l'internaline des Listeria pathogènes et nous avons étudié une série de placentites listeriennes (Coll laboratoire d'Anatomie pathologique, Hopital Cochin, Pr M.C. Vacher-Lavenu) . M. Lecuit a utilisé un modèle original d'infection expérimental du placenta humain et l'ensemble de ces travaux a permis de démontrer le role des E-cadherines dans le placenta, considéré comme un organe cible majeur.

1-2 Virus

1-2-1 Virus de la Myxomatose. (F Messud Petit, C. Camus-Bouclainville, INRA/ENVT , Ecole Vétérinaire de Toulouse)

Les myxomavirus, responsables de la myxomatose du lapin codent pour de nombreuses protéines virales qui interagissent avec le système immunitaire. La protéine MNF (Myxoma Nuclear Factor) est l'une d'entre elles. Elle possède neuf répétitions ankyrine et interfère avec le système NF-Kb, facteur central dans la réponse inflammatoire. réponse. Nous mené une étude détaillée des lésions induites chez le lapin par un virus délété de MNF, et observé une nette diminution de la réponse inflammatoire par rapport au virus sauvage.

1-2-2 SIV et placenta.(E. Menu, F. Barre-Sinoussi, Unité des Rétrovirus)

Une méthode expérimental d'histoculture du placenta a été testée par E. Menu .

1-3 Parasites et champignons

1-3-1 Amibiase hépatique  à Entamoeba histolytica: modèle hamster. (Coll N. Guillen, M.C. Rigothier, Unité…) La cinétique des lésions hépatiques, le recrutement cellulaire, l'induction de l'apoptose sont analysés dans l'unité par M.C. Rigothier. Plusieurs mutants ont été testés et leur caractère pathogène est corrélé à leur mobilité.

1-3-2 Aspergillus (M. Chignard, V. Balloy, M. Si Tahar, J.P. Latgé, Unité) Les lésions pulmonaires de l'aspergillose invasive sont bien caractérisées et dépendent de la réponse de l'hôte. Plusieurs modèles murins ont été testés : Le traitement par vinblastine induit une neutropénie sévère, peu ou pas de lésions inflammatoires et une filamentation massive des conidies (Photo 2) ; Inversement le traitement par les corticoides n'altère pas la réponse inflammatoire caracactérisée par un recrutement local de polynucléaires neutrophiles et des lésions moins sévères d'aspergillose invasive, confirmant le role central des polynucléaires dans la pathogénèse. Les lésions induites par différents mutants ont également été analysés. Le role des TLR a également été analysé dans des modèles d'animaux génétiquement modifiés TLR2 et TLR4

II - Analyse de lignées de souris génétiquement modifiées

2-1 HNF1β (Coll L. Gresh , E, Fisher, M. Yaniv, Expression Génétique et Maladies)

HNF1β est une homeoprotéine exprimée principalement dans les épithéliums hépatique, rénal et pancréatique. Nous avons observé qu'une inactivation spécifique du rein de ce gène conduit à un maladie polykystique chez la souris.

2-2 Plag1 et rôle au cours du développement (coll K. Hensen, C. Braem, W. Van de Wen, Université de Louvain).

Plag1 (pleomorphic adenoma gene 1) est un protooncogène qui code pour un facteur de transcription impliqué dans la tumorigénèse humaine lors de surexpression ectopique. Nous avons étudié son expression et son rôle au cours du développement dans une lignée de souris Plag1-/- et établit qu'une déficience en Plag1 affecte la croissance pré et post-natale avec des conséquences sur la reproduction.

2-3 Antigènes associés aux tumeurs  (A. Prevost-Blondel, , Institut Cochin) Les antigènes associés aux cellules T des tumeurs peuvent être détectés chez les patients atteints de mélanomes et de vitiligo, lequel est corrélé à une évolution favorable du mélanome. Un modèle de souris transgéniques MT/ret, dans lequel l'oncogène ret est fusionné avec le promoteur de la metallothionine a été analysé. Ces souris développent de lésions de type vitiligo et des mélanomes. Chez les souris avec vitiligo, la greffe de cellules mélaniques est inhibé, suggérant le rôle protecteur des lymphocytes T CD8+.

III - Autoradiographie quantitative (A. Cardona)

De nombreux modèles bénéficient des techniques d'autoradiographie quantitative à l'aide de radioimageurs (Beta-Imager et Micro-Imager), permettant la quantification absolue et directe de molécules radiomarqués  sur des coupes de tissus, sur des cellules et sur des coupes d'animaux entièrs.

-Rôle de NOD1 dans les réactions immunitaires innées contre H. pylori. via la reconnaissance du peptidoglycane : Quantification (Beta-Imager) et localisation (microautradiographie) dans co-culture cellules/ H pylori marqués. (Collaboration R. Ferrero, A. Labigne Unité de Pathogenèse des Muqueuses)

-Pharmacodistribution in vivo de la sialorphine humaine chez le rat: premier inhibiteur naturel de l'activité NEP-enképhalinase caractérisé à ce jour chez les mammifère.  (Collaboration C. Rougeot. Unité Pharmacologie des régulations neuro-endocrines)

-Etude de l'effet pénétrant et cargo de DPTsh1 in vivo chez la souris. (Collaboration Unité de Chimie Organique A. Garcia, A.Bristeau-Leprince C. Rougeot.)

Légendes des photos :

Photo 1 : Présence d'ESAT-6 dans les macrophages pulmonaires, après infection par BCG-rd1

Photo 2 : Aspergillose pulmonaire invasive après induction d'une neutropénie.

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Alonso françoise, falonso@pasteur.fr Bristeau-Leprince Anne, contrat PTR, leprince@pasteur.fr

Cardona Ana, Ingénieur de recherche, cardona@pasteur.fr

Fiette Laurence, Chargée de recherche, lfiette@pasteur.fr (en disponibilité)

Huerre Michel René, Chef de service, mhuerre@pasteur.fr

Delalande Catherine, DocteurVétérinaire , stage de DESV en Anatomie Pathologique Vétérinaire

Hbid Oumkaltoum, Scientifique, I.P. Maroc

Avé Patrick, Technicien supérieur, pave@pasteur.fr

Chimy Marie Christine, Technicienne supérieure, mcchimy@pasteur.fr

Khun Huot, Technicien supérieur, hkhun@pasteur.fr

Matondo Jeanne, Agent de laboratoire,

Maurin Sabine, Technicienne de laboratoire, smaurin@pasteur.fr


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