Unité: Récepteurs et Cognition - CNRS URA 2182

Responsable: Jean-Pierre Changeux

Au cours de l'année 2003, l'Unité a obtenu descristaux en 3D de la protéine réceptrice de l'acétylcholine ; démontré l'existence d'un pont hydrogène critique dans l'ouverture du canal ionique par l'acétylcholine ; mis en evidence les effets d'une phosphorylation sur l'activation de la transcription du récepteur ; révélé l'activation par la nicotine de synapses hippocampiques silencieuses ; analysé le rôle des sous-unités α 4, α 6, α 7 et α 2 dans le système dopaminergique et le comportement de la souris ; proposé un modèle de l'espace conscient reliant rapport subjectif et données objectives.

Les travaux de recherche de l'Unité de " Récepteurs et Cognition CNRS URA 2182  " portent sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine, une protéine qui intervient dans la transformation du signal chimique en signal électrique au niveau de la membrane postsynaptique de la jonction neuromusculaire et des synapses nicotiniques centrales.

L'Unité poursuit trois objectifs :

1) l'identification des structures élémentaires de la molécule réceptrice engagées dans la reconnaissance des effecteurs cholinergiques, dans le transport ionique et dans leurs divers couplages " allostériques " ainsi que dans l'augmentation (up-regulation) par l'application chronique de nicotine.

2) l'identification des mécanismes régulateurs d'expression génique responsables de la distribution des récepteurs nicotiniques au niveau de la membrane postsynaptique du muscle et dans le cerveau.

3) L'étude des processus faisant intervenir les récepteurs nicotiniques au niveau des neurones du système nerveux central, dans la motricité, l'apprentissage, la dépendance à la nicotine et dans diverses pathologies cérébrales ainsi que la mise en correspondance causale des propriétés moléculaires des récepteurs et de leur distribution, avec la physiologie et le comportement, à la fois sur le plan théorique et expérimental, principalement sur le modèle de la souris

Pour parvenir à ces objectifs, de nombreuses méthodes sont utilisées : cristallisation de la protéine purifiée et examen par diffraction des rayons X, mutagénèse dirigée, analyse par cinétique rapide des récepteurs sauvage et mutant, hybridation in situ, analyse de promoteurs, transfection par injection d'ADN, transgénèse et inactivation génique conditionnelle in vivo, clonage de facteurs de transcription, auxquelles s'ajoutent les méthodes de la biologie cellulaire classiques.

Les applications de cette recherche à la pathologie portent sur (1) la pharmacologie des diverses espèces de récepteurs nicotiniques centraux concernés par la dépendance à la nicotine, l'activation cognitive, l'anesthésie générale, l'analgésie et la neuroprotection ; (2) les troubles pathologiques associés à la dénervation du muscle squelettique et à la myasthénie, ainsi que (3) les déficits associés à des altérations des récepteurs nicotiniques : épilepsie, maladie d'Alzheimer ou de Parkinson, vieillissement et dépendance à la nicotine.

Parmi les travaux originaux publiés en 2003, on notera :

1) la cristallisation en trois dimensions de la protéine réceptrice de l'acétylcholine dans une matrice lipide-détergent (Pass et coll. 2003).

2) la démonstration qu'un pont hydrogène établi entre deux résidus de boucles différentes du site de liaison de l'acétylcholine contribue au mécanisme d'activation du récepteur nicotinique (Grutter et coll. 2003).

3) la mise en évidence d'un changement quaternaire du facteur de transcription GABP qui modifie son activité transcriptionnelle et sa mobililité du fait d'une phosphorylation entraînée par le facteur neural héréguline (Sunesen et coll. 2003).

4) l'activation par la nicotine de connexions immatures silencieuses dans l'hippocampe en développement (Maggi et coll. 2003).

5) la localisation de la liaison de nicotine, de bungarotoxine et de divers agents nicotiniques dans le cerveau de macaque qui montre une contribution des sous-unités α 2 et α 7 beaucoup plus importante dans le cerveau du singe que dans le cerveau de rongeur (Han et coll. 2003).

6) l'analyse des récepteurs nicotiniques présents sur les neurones dopaminergiques, effectuée à l'aide de souris invalidées pour diverses sous-unités du récepteur nicotinique qui révèle que dans les terminaisons dopaminergiques les oligomères α 6 α 2 sont fonctionnels alors que dans le compartiment somatodendritique les oligomères [non α 6] α 4 α 2 sont présents (Champtiaux et coll. 2003).

7) un modèle de réseau de neurones a été élaboré qui permet de rendre compte de la relation entre rapport perceptuel subjectif et données physiologiques objectives lors d'expériences de clignement attentionnel (Dehaene et coll. 2003).

8) l'analyse quantitative comparée du comportement locomoteur de souris sauvages et invalidées pour la sous-unité α 2 montre que la mutation entraîne un déficit des fonctions exécutives qui ressemble aux désordres psychopathologiques de l'autisme ou de déficit de l'attention (Granon et coll. 2003).

Mots-clés: récepteur nicotinique de l’acétylcholine, protéines allostériques, apprentissage, souris knockout, dépendance à la nicotine


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