Unité: Génétique des Maladies Infectieuses et Autoimmunes

Responsable: Cécile Julier

Le but principal de nos recherches est la localisation, l'identification et l'étude des gènes impliqués dans la prédisposition/résistance à des maladies multifactorielles : une maladie autoimmune, le diabète de type 1 (DT1), et des maladies infectieuses, le paludisme et la dengue. L'approche génétique, commune à ces deux types de maladies, est basée sur des études familiales ainsi que des études de populations (cas/contrôles). Pour le DT1, deux gènes de prédisposition sont déjà connus, HLA et insuline, et nos recherches visent à identifier les autres gènes, dont nous avons dans certains cas établi la localisation chromosomique.

Génétique de la prédisposition au diabète de type 1 chez l'homme.

Responsable : Cécile Julier

Nos études antérieures réalisées sur des familles d'origine française, nord-américaine et scandinave comportant au moins deux enfants atteints de DT1 nous ont permis de confirmer la liaison génétique dans les régions chromosomiques 11q13 (locus IDDM4) et 6q21 (locus IDDM15), selon des critères statistiques stringents ; en particulier, le locus IDDM15, que nous avions initialement détecté, est actuellement le seul locus (en plus de HLA et INS) qui soit confirmé statistiquement par les études de liaison génétique (valeur statistique : P=7x10-7), par nos études dans des familles françaises, américaines et scandinaves, sans hétérogénéité entre populations  Ces régions ainsi que de nouvelles régions détectées au cours de notre dernier criblage de génome dans des familles scandinaves font l'objet d'études détaillées dans notre laboratoire, en vue de l'identification des gènes et variants responsables. Ces études sont basées essentiellement sur des analyses systématiques d'association dans ces régions, complétées par des approches alternatives : (1) études de familles consanguines de DT1 et de sous-types monogéniques ou oligogéniques, (2) études d'association dans des sous-groupes définis selon des critères phénotypiques et génétiques. Par ailleurs, nous participons à un consortium international sur le DT1 (T1DGC), dont le but est d'organiser à grande échelle les études génétiques sur le DT1.

Syndrome de Wolcott-Rallison et gène EIF2AK3

Responsable : Cécile Julier

Le syndrome de Wolcott-Rallison est un syndrome autosomal récessif très rare associant un diabète néonatal insulino-dépendant irréversible et une pathologie osseuse de type dysplasie épiphysaire. Par l'étude de deux familles consanguines, comportant au total 10 individus, dont 5 enfants malades et un enfant sain, nous avons précédemment identifié le gène responsable de ce syndrome. Il s'agit de EIF2AK3 (translation initiation factor 2-α kinase 3), pour lequel nous avons identifié des mutations ségrégeant avec la pathologie dans les deux familles étudiées. Nous avons maintenant étudié 12 familles (18 patients) présentant ce syndrome, et avons identifié des mutations du gène EIF2AK3 dans 11 de ces familles. Dans une de ces familles, nous avons pu exclure l'implication du gène EIF2AK3, ce qui suggère une hétérogénéité génétique de ce syndrome. Dans ce syndrome, le diabète est généralement néonatal ou survenant dans la petite enfance (<6 mois), cependant deux des patients avaient des âges de début plus tardifs, à 18 et 30 mois. Dans l'un des cas (18 mois), il s'agit de la forme n'impliquant pas EIF2AK3 ; dans l'autre cas, nous avons montré une faible activité résiduelle de EIF2AK3. Ces résultats suggèrent que des variants de ce gène pourraient être associés à des formes moins extrêmes de cette maladie. Ce gène représente un candidat potentiel pour les formes fréquentes de diabète. De façon intéressante, la région de ce gène (2p12) montre une liaison génétique avec le DT1 dans les familles scandinaves, ce qui renforce l'hypothèse de son implication dans le DT1, hypothèse que nous testons actuellement.

Etude génétique de la prédisposition aux maladies infectieuses : paludisme et dengue

Responsables : Anavaj Sakuntabhai, Cécile Julier

Plusieurs gènes ont été impliqués dans la résistance aux formes graves de paludisme. Notre projet a pour but d'identifier les gènes intervenant dans la variabilité des phénotypes en rapport avec l'infection palustre, ainsi que d'explorer les mécanismes impliqués. Ces études sont basées sur l'analyse de familles situées en zones d'endémie palustre : Sénégal et Thaïlande. Les familles sénégalaises ont fait l'objet de nombreuses études épidémiologiques, cliniques, et immunologiques depuis environ 10 ans (Instituts Pasteur de Dakar et de Paris, IRD). Dans ces familles, nous avons mis en évidence l'implication de facteurs génétiques dans plusieurs phénotypes d'intérêt. Nous avons réalisé un criblage du génome (collaboration avec le Centre National de Génotypage, Evry), ainsi qu'une étude plus fine au niveau de certains gènes et régions candidats, afin de localiser et identifier ces facteurs génétiques. Une étude similaire est en cours dans les familles thaïlandaises.

Le virus de la dengue est endémique dans plusieurs pays tropicaux, et en particulier en Asie du Sud-Est, où il est responsable dans 1-2% des cas de formes graves, de type hémorragie ou choc, pouvant entraîner la mort. Notre projet est d'identifier des gènes de prédisposition à ces formes graves, ou qui interviennent dans la variabilité de l'expression clinique de ces formes graves. Pour cela, nous utilisons une approche de type " gènes candidats " dans une grande population cas/contrôles pour les formes graves de dengue, qui a été recrutée en Thaïlande (collaborations avec plusieurs groupes de l'Université Mahidol).

Mots-clés: maladies infectieuses, maladies autoimmunes, paludisme, dengue, diabète de type 1, prédisposition génétique, génétique humaine


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