Unité: Biologie des infections virales émergentes

Responsable: DEUBEL Vincent

L'équipe scientifique de l'Institut Pasteur est rassemblée dans l'Unité de Biologie des Infections Virales Emergentes (UBIVE) à laquelle sont rattachés le Centre National de Référence (CNR) des arbovirus et celui des fièvres hémorragiques virales (FHV) et le Centre Collaborateur OMS (CCOMS) des arbovirus et des FHV. L'UBIVE fait partie à la fois du Département de Virologie de l'Institut Pasteur à Paris, et de l'IFR128 créé en janvier 2003 " Biosciences Lyon-Gerland ". Les activités de surveillance, de diagnostic et de recherche sont réalisées dans les laboratoires P3 et de haute sécurité P4 " Jean Mérieux ".

L'UBIVE participe aux activités de surveillance et de recherche sur les maladies émergentes et Les zoonoses dans le cadre du réseau International des Instituts Pasteur et Instituts Associés (RIIPIA) et de trois réseaux européens sur les risques naturels ou provoqués par des agents de classes 3 et 4. Les activités de recherche fondamentale de l'UBIVE sont principalement axées sur la pathogénie des FHV (Lassa, fièvre jaune) et d'encéphalites virales émergentes (Nipah) pour le développement de nouvelles approches diagnostiques, thérapeutiques et prophylactiques.

Les activités de recherche fondamentale de l'UBIVE sont principalement axées sur la pathogénie des virus Lassa, fièvre jaune et Nipah, avec pour objectifs le développement de nouvelles approches diagnostiques, thérapeutiques et prophylactiques. Les activités de référence et d'expertise ont été plus particulièrement axées sur la surveillance de la fièvre hémorragique avec syndrome rénal, la fièvre hémorragique de Congo Crimée, l'encéphalite West Nile, et le SRAS.

I. Activités de recherche

I.1. Etudes sur le virus Lassa (S. Baize, H. Contamin, C. Faure, M.C. Georges-Courbot, P. Loth, P. Marianneau, D. Pannetier)

La fièvre de Lassa est une maladie endémique dans plusieurs pays d'Afrique de l'Ouest. Le virus responsable de la maladie est un arénavirus appartenant à la famille des Arenaviridae . L'OMS estime à plusieurs centaines de milliers le nombre de cas de fièvre de Lassa et à 5000 le nombre de décès annuels. Après un début de type pseudogrippal, apparaissent des signes cliniques graves caractérisés par des diarrhées, vomissements, œdèmes facial et cervical, et parfois des saignements. Les malades meurent en général d'un choc hypovolémique et d'une détresse respiratoire. Il n'existe aucun vaccin contre ce virus. Il fait partie de la liste des agents potentiels du bioterrorisme et sa manipulation requiert un laboratoire de haute sécurité de niveau P4.

La réponse immune induite au cours de la fièvre de Lassa est peu connue, mais elle est probablement impliquée dans la survie ou la mort des patients. Nous nous intéressons aux interactions du virus Lassa avec les cellules dendritiques et les macrophages obtenus à partir de monocytes sanguins. Les résultats de nos études montrent que les cellules présentatrices d'antigènes produisent du virus sans être activées. Le défaut de maturation de ces cellules au cours de l'infection virale pourrait être associé aux réponses inflammatoires et cellulaires défectueuses observées dans les cas sévères de fièvre de Lassa.

Les cellules endothéliales sont probablement également impliquées dans les phénomènes de perméabilité vasculaire conduisant au choc hypovolémique. Des études sont actuellement orientées sur la réponse de ces cellules à l'infection par le virus Lassa.

Le virus Lassa est pathogène pour le singe Cynomolgus chez lequel il reproduit une maladie similaire à celle observée chez l'homme. Des singes Cynomolgus ont été infectés par le virus Lassa pour étudier la cinétique de l'infection et de la réponse immune. La réplication du virus dans les différents tissus et les réponses cellulaire et humorale ont été comparées chez les animaux décédés ou survivants. Les résultats confirment le rôle important de la charge virale et de l'activation de la réponse cellulaire dans le profil de la maladie. Cette recherche sert également à la mise au point d'un modèle animal pour tester des candidats vaccins à l'étude dans l'Unité (Collaborations : IMTSSA Pharo Marseille, Michèle Chevallier).

I.2. Etudes sur le virus Nipah (H. Contamin, M-C. Georges-Courbot, P. Loth)

Le virus Nipah fait partie du genre hénipavirus dans la famille des Paramyxoviridae . Il a été identifié pour la première fois en Malaisie en 1998 où il a causé une épidémie chez les porcs puis chez les éleveurs en contact avec les animaux infectés. 40% des sujets infectés meurent dans un tableau d'encéphalite aiguë. Le cycle de transmission implique les chauves-souris (Pteropus), réservoir du virus, et les porcs, hôtes amplificateurs du virus. Chez l'homme, le virus est pléïotrope mais induit une nécrose des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins et un tropisme neuronal. La manipulation du virus requiert un laboratoire de haute sécurité P4.

Afin d'étudier plus en détail la pathogenèse de l'encéphalite à virus Nipah, nous avons identifié le hamster doré, un modèle animal qui reproduit des lésions très similaires à celles observées chez l'homme. Ces animaux vaccinés à l'aide de protéines d'enveloppe produites par des virus de la vaccine recombinants ont montré une complète protection contre une infection mortelle par le virus Nipah.

Pour palier l'absence de traitement contre l'encéphalite à virus Nipah, une immunoprophylaxie des hamsters infectés à l'aide d'anticorps préparés contre les protéines du virus, a été réalisée avec succès. Une approche chimiothérapeutique est également envisagée.

(Collaborations : Christine Brisson, Robin Buckland, Michèle Chevallier, Vanessa Guillaume, Johan Neyts, Fabian Wild, Kum Thong Wong)

I. 3. Etude du tropisme hépatique des virus de la fièvre jaune (H. Contamin A. Lefeuvre, P. Loth, P. Marianneau)

La fièvre jaune reste un problème de santé publique du fait de son caractère endémique et des quelques cas de décès post-vaccination récemment rapportés. Le virus de la fièvre jaune est hépatotrope. Un système d'étude in vitro de la réponse de cellules hépatiques (lignée d'hépatome humain HepG2) à l'infection par la souche vaccinale 17D et par la souche parentale sauvage Asibi, a été développé pour caractériser l'atténuation de la souche vaccinale 17D. Des marqueurs moléculaires de l'atténuation ont été également recherchés à l'aide de puces ADN. Ces systèmes ont permis de mettre en évidence des différences phénotypiques entre les deux souches. Une étude sur des macaques infectés par les deux souches permettra de vérifier in vivo ces différents paramètres et pourra ensuite servir à l'étude de la réponse de cellules hépatiques à l'infection par des virus chimériques, construits à partir du virus 17D, et qui constituent des vaccins potentiels contre d'autres virus. (Collaborations : Aventis Pasteur, Michèle Chevallier)

I.4. Contribution au développement d'outils pour l'étude du SRAS (H. Contamin, MC. Georges-Courbot, P. Loth, I. Marendat, P. Marianneau)

Le coronavirus humain responsable de l'épidémie de SRAS est hautement contagieux et nous avons apporté notre contribution aux activités de recherche pasteurienne en préparant dans le laboratoire P4 de grandes quantités de virus inactivé par la suite pour la préparation d'antigènes, et en identifiant un animal sensible à l'infection virale. (Collaborations : W. Praiser, F. Tangy, Unité GMVR)

II. Activités des CNR/CCOMS

II.1. Prédiction et prévention de la fièvre hémorragique à syndrome rénal (FHSR) à virus Puumala. (I. Marendat, S. Michel, S. Murri, I. Schuffenecker, H. Zeller)

Le virus Puumala est un hantavirus de la famille des Bunyaviridae transmis à l'homme par le campagnol roussâtre (Clethrionomys glareolus ). Le projet comporte l'étude du réservoir (écologie, dynamique de l'incidence de l'infection, distribution spatiale), l'identification de virus circulants, l'amélioration des outils diagnostiques, la modélisation des interactions hôte/virus et l'étude des facteurs de risque chez l'homme. Une flambée inhabituelle de fièvre hémorragique à syndrome rénal a été détectée en début d'année 2003 touchant principalement les régions Picardie et Champagne-Ardennes (Collaborations : AFSSA Nancy, Comité Interdépartemental de Lutte contre la Rage, Université Lyon I, Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, et l'unité postulante de Génétique des Bunyaviridés)

II.2. Surveillance du virus West Nile (I. Marendat, S. Michel, S. Murri, I. Schuffenecker, H. Zeller)

Dans le cadre de la surveillance de l'encéphalite à virus West Nile en France, le CNR a mis en évidence plusieurs cas humains avec atteintes nerveuses en fin d'été 2003 dans le département du Var. Le virus a largement circulé dans les populations équines environnantes.

II.3. Activités de diagnostic (M-C. Georges-Courbot, S. Lacote, I. Marendat, P. Marianneau, S. Murri, H. Zeller)

Les CNR/CCOMS répondent à des exigences de diagnostic de fièvres hémorragiques et d'encéphalites virales sur des échantillons de patients situés dans des zones endémo-épidémiques, ou sur des cas d'importation. L'UBIVE développe des outils standards et moléculaires pour les diagnostics rapides, virologique et sérologique, des virus de classe 3 (fièvre jaune, dengue, encéphalites à tique, japonaise ou West-Nile, fièvre de la vallée du Rift) et de classe 4 (Ebola, Marburg, Lassa, fièvre hémorragique de Congo-Crimée, Nipah). (Collaborations : C. Akoua-Koffi, L. Koivogui, E. Leroy, A. Sall, S. Günther)

Mots-clés: Fièvres hémorragiques virales, encéphalites virales, Lassa, Nipah, fièvre jaune, SRAS, West Nile, hépatocytes, cellules dendritiques, macrophages, modèle animal, physiopathologie


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