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     Virologie et d'Immunologie Cellulaire - URA CNRS 1930


  Responsable : Hovanessian, Ara (arahovan@pasteur.fr)


  resume

 

Nous étudions les mécanismes d'entrée du VIH dans les cellules cibles avec pour objectif la mise au point d'inhibiteurs spécifiques de l'infection. Par ailleurs, l'infection par le VIH, comme tous les virus, conduit à la production d'interféron qui joue le rôle de première barrière contre l'extension de la virémie. Dans cette optique, nos projets scientifiques sont axés sur le contrôle de la réplication du VIH par le biais du système interféron et par des anticorps neutralisants.



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Contrôle de l'infection de VIH par des intérferon alpha (A. Hovanessian, I. Marié, Helene Collandre, A. Caullaud).

Les interférons alpha représentent une famille de cytokine clé dans le mécanisme de défense inné de l'organisme contre des infections virales, et également dans l'établissement de l'immunité innée. L'objectif de l'équipe Hovanessian est déterminer le rôle de l'interféron dans le processus de défense innée mis en place après l'infection des cellules par le VIH. À court terme, il est nécessaire de caractériser le mécanisme d'induction l'interféron au cours l'infection des lymphocytes par le VIH, afin définir les étapes et les facteurs transcriptionnels impliqués. Il a été précédement démontré que le facteur de transcription, IRF7, est responsable de l'induction de toutes les sous-espèces de l'interféron alpha lors d'une infection virale. L'équipe a démontré que la phosphorylation d'IRF7, stimulés au cours de l'infection virale, est une étape pré-requise pour son activation. Dans le cadre de cette étude, ils ont généré une série de mutants d'IRF7 constitutivement actifs. L'expression d'IRF7 sauvage ou muté dans des cellules augmente la production d'interféron au cours d'une infection virale, et se révèle ainsi être un moyen efficace pour le contrôle de la propagation virale. Étant donné que l'infection de lymphocytes primaires par le VIH induit la production de l'interféron alpha, qui entraîne une réduction partielle de l'infection virale, il est concevable que l'expression ectopique d'IRF7, constitutivement actif, conduise à une forte augmentation de la production d'interféron, et par voi de conséquence à un effet anti-VIH. À moyen terme, ces études pourront servir de base pour le développement d'une nouvelle stratégie de thérapie génique à l'intention de patients infectés par le VIH ou par un autre virus.

Contrôle de l'infection de VIH par un vaccin synthétique : production d'anticorps neutralisants à l'aide de peptides synthétiques correspondants au motif de fixation à la cavéoline de la glycoprotéine transmembranaire du VIH (A . Hovanessian, B. Krust, E. Said, J. Svab).

La cavéoline est l'un des constituants majeurs des caveolae qui sont considérées comme une catégorie particulière de radeaux lipidiques. Nous avons identifié, au niveau de l'ectodomaine de la glycoprotéine transmembranaire du VIH, la gp 41, une séquence peptidique apparentée au domaine consensus de fixation à la cavéoline. Ce domaine est très conservé parmi les isolats VIH-1, VIH-2 et SIV, ce qui suggère qu'il est indispensable lors de l'infection virale. Nous avons conçu et synthétisé des peptides de 15-18 acides aminés, correspondant au domaine de fixation à la cavéoline, dénommé CBD1 pour " caveolin binding domain of HIV-1 ". Ces peptides induisent la production d'anticorps neutralisants après injection à des lapins, les sérums immuns obtenus ont en effet la capacité d'inhiber l'infection de lymphocytes T humains par différents isolats X4 ou R5 du VIH-1 ou par des isolats VIH-2. La capacité des anticorps dirigés contre le peptide CBD1 d'inhiber l'infection de lymphocytes T CD4+ par différents isolats VIH-1 et VIH-2, associée à la conservation du domaine CBD1 parmi les différents isolats viraux, indique que le peptide CBD1 constitue un épitope vaccinale capable d'induire une réponse humorale conduisant à une protection très large contre l'infection par le VIH.

Dans le cadre de ce travail, nous mettons en oeuvre un projet qui abordera les points suivants : 1) définition de la séquence du peptide synthétique qui permette d'induire des niveaux élevés d'anticorps neutralisants, dont le spectre d'action soit le plus large possible ; 2) étude du mécanisme d'action des anticorps neutralisants et le rôle de la cavéoline-1 dans l'infection de cellules par le VIH ; 3) préparation d'anticorps monoclonaux murins et humains dirigés contre l'épitope CBD1 ; 4) Evaluation chez le macaque de l'immunogénicité et du potentiel vaccinal de l'épitope CBD1 ; 5) conception de nouvelles stratégies vaccinales basées sur l'emploi de l'épitope CBD1.

Mots-clés: VIH, entrée virale, vaccin, anticorps neutralisants, interféron, IRF7



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  TALPIN, Evelyne (evtalpin@pasteur.fr) HOVANESSIAN Ara, CNRS/IP arahovan@pasteur.fr

KRUST Bernard, INSERM bkrust @pasteur.fr

MARIE Isabelle, IP imarie@pasteur.fr

CAILLAUD Alexandre Thésard (caillaud@pasteur.fr)

SAID Elias, Thésard (eliasans@pasteur.fr)

COLLANDRE Hélène, Ingénieur de Recherche I, CNRS (hecol@pasteur.fr)

SVAB Josette, Assistante Ingénieur, CNRS (jsvab@pasteur.fr)

FERRIS Stéphane, Technicien Sup., IP Mars – Décembre 2003) (sferris@pasteur.fr)

GEORGES, Monique, Aide de laboratoire IP (mi-temps) (mgeorges@pasteur.fr)

QUEROL, Chantal, Aide de laboratoire IP (mi-temps)


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