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     Virus entérotropes et Stratégies antivirales


  Responsable : Florence Colbère-Garapin (fcolbere@pasteur.fr)


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Le thème du laboratoire concerne les virus humains entérotropes et les stratégies antivirales, en particulier l'interférence par l'ARN. Nous nous focalisons sur divers aspects de la réponse cellulaire à l'infection virale lors d'infections persistantes ou d'infections conduisant à l'apoptose cellulaire. Nous étudions également des virus circulants impliqués dans de récentes épidémies de poliomyélite (PTR 120 dirigé par Francis Delpeyroux, collaboration entre les IP de Paris et Madagascar). Ces virus émergeants sont des recombinants entre des souches dérivées du vaccin polio oral et d'autres entérovirus du groupe C.



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Poliovirus et infection persistante : une difficulté sur le chemin de l'éradication de la poliomyélite paralytique.

Une des conditions de l'éradication de la poliomyélite paralytique est de résoudre le problème posé par la persistance du poliovirus (PV) dans l'intestin de certains individus hypogammaglobulinémiques s'ils ont été vaccinés par les souches atténuées avant que leur immunodéficience soit connue. En effet, ces personnes peuvent être porteuses de virus ayant perdu le caractère atténué, et l'excréter pendant de nombreuses années. Pour élucider les mécanismes moléculaires de cette infection persistante, nous avons utilisé des systèmes in vitro de cellules intestinales humaines non différenciées ou différenciées en entérocytes polarisés. Ces cellules sont infectées par la souche vaccinale de PV Sabin 3 (S3), ou par des PV mutants dérivés de S3 et isolés d'une patiente hypogammaglobulinémique, ayant excrété ces mutants pendant deux ans (J. Martin et al., J. Virol., 2000, 74, 3001-10). Quatre clones de PV mutants isolés 36, 136, 442 et 637 jours après la vaccination de cette patiente ont été étudiés. Des infections dans les cellules non différenciées et les entérocytes polarisés ont été effectuées pour évaluer la capacité des virus mutants d'établir des infections persistantes. Le virus cloné correspondant au premier isolat (36 jours post-vaccination) est génétiquement très proche de la souche vaccinale et ce virus est lytique. En revanche, les autres clones viraux en sont plus éloignés et sont capables d'établir des infections persistantes dans les cellules intestinales, montrant que des déterminants viraux jouent un rôle crucial dans cette infection. Des déterminants cellulaires jouent également un rôle car les infections persistantes sont beaucoup plus fréquentes dans les cultures d'entérocytes polarisés que dans les cellules non différenciées. Les étapes précoces du cycle viral sont modifiées pour certains virus clonés. En particulier, l'adsorption des virus mutants persistants sur le récepteur cellulaire CD155 est moins efficace que celle des virus lytiques, ce qui contribue très probablement au mécanisme de l'infection persistante dans les cellules intestinales humaines.

Apoptose induite par le poliovirus (B. Blondel et T. Couderc, ancienne Unité "Neurovirologie et Régénération du Système Nerveux").

Nous avons précédemment développé un modèle murin d'infection expérimentale par le poliovirus qui nous a permis de montrer que le virus persiste dans le système nerveux central des animaux paralysés. Nous avons également montré que la persistance du poliovirus pourrait être due, au moins en partie, à une inhibition de la synthèse du génome viral dans le système nerveux central. Par ailleurs, au cours de la phase aiguë de la poliomyélite, nous avons mis en évidence que les neurones moteurs sont détruits par un processus apoptotique.

Nous avons récemment développé un modèle de culture primaire, mixte, de cellules nerveuses murines nous permettant d'étudier les mécanismes moléculaires de l'apoptose induite par le poliovirus dans les cellules nerveuses. Nous avons montré que l'apoptose induite par le poliovirus implique, à la fois, l'activation de caspases initiatrices et un dysfonctionnement mitochondrial. De façon intéressante, nos résultats indiquent que les interactions du poliovirus avec son récepteur cellulaire (CD155) peuvent moduler l'apoptose et cette modulation pourrait jouer un rôle dans l'infection persistante du poliovirus. Nous étudions actuellement les mécanismes moléculaires impliqués dans le dysfonctionnement mitochondrial suite à la fixation du poliovirus sur CD155.

Mots-clés: Virus entérotropes, entérovirus neurotrope, infection persistante, CD155, apoptose



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
    Colbère-Garapin Florence, Chef de Laboratoire IP. fcolbere@pasteur.fr

Blondel Bruno, Chef de Laboratoire IP. bblondel@pasteur.fr

Labadie Karine, étudiante en thèse, Paris VI

Saulnier Aure, étudiante en thèse, Paris VI

Wirotius Aurélie, étudiante en DEA, Versailles

Pelletier-Doucement Isabelle, Ingénieur de recherche

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