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     Réponses précoces aux Parasites et Immunopathologie


  Responsable : Jacques A. LOUIS (jlouis@pasteur.fr)


  resume

 

L'objectif de notre nouvelle unité est d'étudier, in vivo, chez des hôtes génétiquement distincts, les mécanismes à l'origine de réponses immunes différentes à des infections par des parasites intracellulaires, tels que les leishmanies et les toxoplasmes. Un des groupes se consacre à l'étude des événements précoces conduisant à une réponse T de type Th2 suite à une infection par Leishmania major, responsable de la sensibilité des souris BALB/c à ce parasite. Un autre groupe étudie une réponse immunitaire T de type Th1 qui conduit au développement d'une iléite chez certaines souches de souris suite à l'infection, par voie orale, avec Toxoplasma gondii. Enfin, un troisième groupe étudie les mécanismes par lesquels l'activation précoce des mastocytes cutanés par des composants de la salive d'anophèles, influence la réponse immune à la malaria.



  rapport

cale

Le groupe de Jacques Louis se consacrera à l'étude des mécanismes qui soustendent des différences génétiques que l'on peut observer dans la maturation des lymphocytes T de type CD4+ entre différentes lignées de souris infectées par Leishmania major.

En résumé, les travaux antérieurs de J. Louis ont mis en évidence, chez les souris BALB/c sensibles à l'infection par Leishmania major, une expression précoce d'IL-4 dans les cellules T CD4+ exprimant un TCR (Vα 4 Vα 8) spécifique de l'antigène LACK de Leishmania, homologue à l'antigène RACK1 chez les mammifères. Cette expression précoce d'IL-4 joue un rôle dans le développement aberrant de cellules T CD4+ de type Th2, et dans la progression de la maladie chez ces souris. Alors que cette réponse IL-4 précoce est absente chez les souris CB57BL/6 résistantes à la maladie, la neutralisation de l'IL-12 ou de l'interféron γ au début de l'infection, permet l'expression précoce d'IL-4 chez ces animaux. Ceci suggère qu'un défaut dans les mécanismes capables de diminuer rapidement la production d'IL-4 par les cellules T (Vα 4 Vα 8) pourrait, au moins en partie, être à l'origine de la sensibilité des souris BALB/c à Leishmania major.

En utilisant des tetramères (MHC-peptides LACK), d'autres équipes ont confirmé récemment le rôle pathogène des cellules T CD4+ spécifiques de l'antigène LACK chez des souris sensibles. Cependant, ils ont observé que la fréquence et l'expansion de ces précurseurs T (Vα 4 Vα 8) ainsi que la production d'IL-4 par ces cellules, sont semblables chez les souris sensibles BALB/c et les souris résistantes B10D2. L'ensemble de ces résultats suggèrent que des signaux autres que l'IL- 4 sont impliqués dans le développement des cellules de type Th2 chez les souris sensibles à l'infection par Leishmania major. Aussi, dans les années à venir, bien qu'un aspect de notre projet ait pour objectif l'étude de la régulation de la production d'IL-4 par les cellules T (Vα 4 Vα 8), d'autres aspects seront étudiés, tels que l'analyse de différences éventuelles dans la sensibilité à l'interféron γ entre des souris résistantes et sensibles à Leishmania major. La reconnaissance possible de Leishmania major par les récepteurs Toll-like (TLRS) des cellules dendritiques (DC) sera étudiée ainsi que le rôle des signaux pouvant en résulter et dans l'induction d'une réponse protectrice.

Le groupe de Dominique Buzoni-Gatel poursuivra ses travaux sur un modèle d'inflammation intestinale induite par l'infection orale avec Toxoplasma gondii. Ce modèle est unique, non seulement parce qu'il permet d'établir les bases cellulaires et moléculaires de l'inflammation engendrées par ce pathogène, mais aussi de mieux comprendre les différents paramètres de la réponse immune dirigée contre ce pathogène et exprimée dans la muqueuse intestinale et, peut-être, à d'autres pathogènes opportunistes. Au cours de la phase initiale de l'infection, nous évaluerons les mécanismes par lesquels ce parasite induit une iléite (inflammatoire) léthale. Un aspect important du projet repose sur le rôle des cellules dendritiques provenant de l'intestin dans la maturation (processing) (apprêtement) et la présentation de l'antigène majoritaire SAG1 (P30) présent à la surface de Toxoplasma gondii qui peut déclencher une réponse immune hyperinflammatoire. Nous évaluerons le rôle régulateur d'autres cellules présentes dans le système immunitaire attaché à la muqueuse intestinale, comme les cellules NKT et les cellules

B. Nous rechercherons si des interactions entre la microflore intestinale et le protozoaire pathogène Toxoplasma gondii injecté, contribuent à la régulation de l'homéostasie du système immunitaire. De plus, nous étudierons la pathogénèse des encéphalites induites par le toxoplasme et, dans ce contexte, le rôle des cellules dendritiques naturellement infectées par Toxoplasma gondii, dans l'établissement d'une infection cérébrale chronique.

Le groupe de Salah Mécheri poursuivra l'étude des effets des composants de la salive d'Anophèles dans l'immunité innée et adaptative développée lors d'une infection par la malaria. La peau, qui est l'un des sites privilégiés pour l'entrée des pathogènes, renferme des mastocytes qui sont des cellules hautement réactives qui réagissent très rapidement à divers stimuli par la production de médiateurs inflammatoires, de cytokines et de chémokines pouvant moduler les réponses immunitaires contre ces pathogènes. L'étude de la réponse immunitaire au cours de l'infection par la malaria mérite d'être approfondie, notamment dans sa phase précoce au niveau de la peau. La salive déposée lors de la piqure par le moustique, engendre des réponses inflammatoires de types immédiat et retardé impliquant les mastocytes. Les mastocytes sont des cellules hautement réactives spécialisées dans la synthèse et la sécrétion d'une multitude de substances pharmacologiquement actives. Dans le derme, les mastocytes sont intimement associées aux cellules dendritiques et ensemble constituent une première ligne de défense contre les pathogènes. Notre hypthèse est que les composants actifs de la salive ainsi que les allergènes qui induisent la production d'IgE, sont à l'origine de l'activation des mastocytes et de la déviation du système immunitaire favorable aux parasites. Puisque les mastocytes sont colocalisés avec les cellules dendritiques immatures dans la peau et peuvent être directement activés par des antigènes ou des pathogènes, nous postulons que les réactions inflammatoires induites par la salive et dépendantes des mastocytes, modulent à la fois la fonction des cellules dendritiques et la nature des réponses immunitaires T qui en découlent. Afin de se rendre compte du rôle spécifique des mastocytes dans cette pathologie, nous utiliserons un modèle de souris déficientes en mastocytes (lignée W/Ww) qu'on peut reconstituer spécifiquement avec le lignage mastocytaire. Ces souris seront exposées naturellement à des piqures de moustiques non infectées ou infectées, suivies d'une analyse des paramètres immunologiques. Ceux-ci consistent à : 1) démontrer l'effet dégranulant de la salive sur les mastocytes cutanés : 2) étudier l'incidence de la réponse inflammatoire cutanée sur la cellularité des ganglions drainants ; 3) déterminer l'effet de la salive sur les propriétés phénotypiques et fonctionnelles des cellules dendritiques ; 4) analyser les paramètres infectieux (parasitémie, anémie, taux de mortalité) en présence ou en absence de mastocytes. Ce travail nous permettra d'envisager la possibilité d'influer sur le cours de l'infection par la malaria, en s'interposant à l'effet immunomodulateur de la salive.

Mots-clés: Leishmaniose , Toxoplasmose , Malaria , Immunopathologie , Parasitologie



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Badella, Jacqueline, jbadella@pasteur.fr Louis, Jacques, IP, Professeur, jlouis@pasteur.fr

Doyen, Noëlle, IP, Chef de laboratoire, ndoyen@pasteur.fr

Mécheri, Salah, IP, Chef de laboratoire, smecheri@pasteur.fr

Buzoni-Gatel, Dominique, INRA, DR2, buzoni@pasteur.fr

Rachinel, Nicolas, post-doc

Ronet, Catherine, post-doc

Cherrier, Marie, doctorant

Hacini, Fériel, DEA

Roser Tomàs, Albert, DEA

Darche, Sylvie, INSERM, IE2, syldar@pasteur.fr

Klimczak, Martine, IP, Technicien supérieur (retour : 06/02/04)

Kerbellec, Erwan, CDD, Technicien supérieur (départ : 15/02/04) erwanker@pasteur.fr

Peronet, Roger, IP, Technicien qualifié Animalerie, rperonet@pasteur.fr

Bourreau, Eliane, IP Cayenne, Technicien supérieur (stagiaire du 03/11/03 – 27/02/04)


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