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     Génétique des Génomes Bactériens


  Responsable : Danchin Antoine (adanchin@pasteur.fr)


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L'Unité de Génétique des Génomes Bactériens étudie grâce à la détermination de la séquence complète de génomes bactériens, comment se fait le lien entre la répartition des gènes dans les chromosomes, et celle de leurs produits dans la cellule. Dans cette étude, l'analyse du métabolisme du soufre est privilégiée. Par ailleurs un travail théorique a exploré l'épidémie causée par le coronavirus SARS-CoV, agent du Syndrome Respiratoire Aigü Sévère (modèle de la " double épidémie ").



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La révolution de la génomique qui a transformé récemment la biologie continue à produire des découvertes spectaculaires. Alors que le monde médiatique tend à parler presque exclusivement du " génome humain ", il est de plus en plus évident qu'on ne pourra y comprendre quelque chose qu'au travers de de la connaissance de puissants modèles, microbiens en particulier. C'est ainsi que tous les grands centres de génomique dans le monde se sont mis à développer l'étude des génomes microbiens, et c'est d'ailleurs là que les deux plus grandes découvertes du domaine ont été faites au cours des années passées (avec une contribution majeure de l'Unité). D'une part les gènes ne sont pas fixes, mais certains (un grand nombre, en fait) tendent à se propager d'un organisme à l'autre (transfert génétique " horizontal "). D'autre part une fraction très élevée des gènes, quel que soit l'organisme, sont sans fonction connue. Et cela est d'autant plus surprenant que nous arrivons désormais à un millier de génomes dont la séquence est connue. Dans ce contexte, le travail de l'Unité, en collaboration avec l'activité menée par son directeur au HKU-Pasteur Research Centre qu'il a créé à Hong Kong, a consisté à explorer ces fonctions inconnues. Ce travail combine les travaux expérimentaux à la paillasse qui sont systématiquement associés à des travaux in silico (utilisant des programmes informatiques), pour réaliser des expériences plus conceptuelles qui servent de référence et de prédiction pour réaliser celles qui se déroulent dans les laboratoires expérimentaux. La conjecture centrale qu'explore l'Unité est de savoir si, et dans l'affirmative pourquoi, les gènes ne sont pas répartis au hasard dans les chromosomes. Il va de soi que les nombreux accidents qui arrivent nécessairement au cours de la reproduction conduisent les gènes à se modifier, à disparaître ou à changer de place. On attendrait donc, au bout d'un temps assez long, une répartition plus ou moins aléatoire de ces gènes. Mais l'idée même qui a fondé la génomique conceptuelle, dérivée de la métaphore de programme génétique, est qu'une cellule se comporte un peu à la manière d'un ordinateur, où la machine est bel et bien séparée physiquement des programmes et des données qu'elle exploite. Or on sait bien qu'un ordinateur n'est pas capable de se dupliquer. Que faut-il donc de plus ? John von Neumann au début des années 1960 a émis l'hypothèse que si cela devait être possible, alors il faudrait quelque part une image de la machine. Ce que l'Unité cherche donc à savoir, c'est si la cellule et son programme génétique sont un ensemble organisé. De façon plus concrète, l'ordre des gènes dans le génome est-il quelconque ? Et, en parallèle, où se trouvent, dans la cellule, les produits des gènes : les trouve-t-on n'importe où ?

Une partie importante du travail de l'Unité va donc consister d'une part à organiser les données de la connaissance biologique (Ivan Moszer, et construction des bases de données GenoList, jusqu'à son départ pour créer un axe de la Génopole de l'Institut), et d'autre part à analyser la structure des génomes (Eduardo Rocha et certains chercheurs du HKU-Pasteur Research Centre, voir http://bioinfo.hku.hk/genolist.html). La découverte la plus surprenante de l'année 2003 a été que les gènes essentiels à la vie des bactéries sont situés sur le brin de l'ADN qui est répliqué directement sans discontinuité. Cela ne s'explique pas par le niveau d'expression de ces gènes (il n'y a pas corrélation avec un haut niveau d'expression), mais s'explique par l'absence de conflit entre transcription et réplication pour ces gènes, car les collisions qui se produisent lorsque les gènes sont situés sur le brin complémentaire doivent souvent conduire à des ARN messagers tronqués, et donc à des protéines tronquées. Cette découverte dit aussi que le produit de ces gènes essentiels fait systématiquement partie de complexes formés de plusieurs protéines, car on ne peut expliquer aisément la toxicité d'un produit tronqué que par la destruction du complexe qu'il forme (imaginons ce qu'il adviendrait d'un immeuble dont certaines poutres seraient raccourcies !). En parallèle, l'Unité a participé à la détermination de la séquence du génome complet de trois bactéries : Leptospira interrogans (en collaboration avec le Centre de Séquençage de Shanghai), bactérie particulièrement dangereuse infectant les paysans qui travaillent dans les rizières ; Staphylococcus epidermidis (collaboration avec le même Centre et l'Université Fudan), bactérie de l'environnement importante pour les infections acquises en mileu hospitalier ; et Photorhabdus luminescens (séquencé par le Laboratoire de Génomique des Microorganismes Pathogènes de l'Institut), pathogène d'insecte extraordinairement virulent, y compris envers les larves de moustiques (Jean-François Charles, Sylviane Derzelle et leurs collaborateurs).

A ce stade il est essentiel de comprendre où les produits des gènes se répartissent dans la cellule. L'étude de l'uridylate kinase par un groupe qui vient de se joindre à l'Unité (Anne Marie Gilles et Octavian Barzu) donnera d'intéressantes informations à ce propos. Une autre approche depuis quelques années a été de comprendre l'organisation dans la cellule de la production des molécules contenant du soufre, en raison de la réactivité considérable de cet élément. L'étude du métabolisme de l'atome de soufre (présent dans toutes les protéines) a donc été privilégiée (Isabelle Martin-Verstraete à Paris et Agnieszka Sekowska à Hong Kong) en particulier parce que les connaissances étaient encore très limitées à son propos, en raison de la grande difficulté des études biochimiques et génétiques qui lui sont associées. Nous avons mis au jour de nouvelles voies métaboliques chez Bacillus subtilis (l'un des deux grands modèles des bactéries) et mieux caractérisé la voie de la récupération de la méthionine, que nous avions mise au jour l'année précédente.

Enfin, l'année 2003 a vu se développer l'épidémie de pneumonie atypique (Syndrome Respiratoire Aigü Sévère) et il nous a paru important de participer a la lutte contre cette maladie, d'une part par des études théoriques sur les génomes des coronavirus (au HKU-Pasteur Research Centre) et d'autre part au travers d'une étude épidémiologique permettant de se faire une idée de l'origine de la maladie et de son développement (en collaboration avec l'INRIA et le Département de mathématiques de l'Université de Hong Kong). Le modèle proposé, celui d'une double épidémie, causée par un virus initial inoffensif, qui mute chez certains patients pour conduire au phénomène de SRAS cadre bien avec les observations sur le terrain. Ce modèle suggère que le virus initial pourrait rester endémique et conduire à une résurgence occasionnelle de la maladie. Il a aussi l'intérêt de suggérer que l'infection causée par le premier protège probablement contre le SRAS, ce qui indique qu'un vaccin serait possible (du moins un vaccin ayant un effet significatif, mais peut-être sur une durée limitée).

Mots-clés: entomopathogènes, bases de données spécialisées, soufre, recyclage de la méthionine, SRAS



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Beaudeux Annie, abeaudeu@pasteur.fr Danchin Antoine, CNRS URA 2171, (Chef d’Unité, DR1, adanchin@pasteur.fr)

Martin-Versraete Isabelle, Paris 7, ( Maître de Conférence, iverstra@pasteur.fr)

Charles Jean-François, IP (Chef de laboratoire, jcharles@pasteur.fr)

Pimentel Cachapuz Rocha Eduardo, CNRS URA 2171 (CR2, erocha@pasteur.fr)

Gilles Anne-Marie, IP (Chef de laboratoire, amgilles@pasteur.fr)

Fang Gang, thésard 2ème année, bioinformatique, Univ. Evry

Burguière Pierre, thésard 2ème année, Ecole doctorale B2M, Univ Paris 7

Pascal Géraldine, thésarde 1ère année, bioinformatique, Univ. Evry

Evrin Cécile, thésarde 1ère année, Ecole doctorale B2M, Univ Paris 7

Laurent Cécile, DESS 1ère année, alternance IP Univ. Rouen

Sont partis :

Mulller Daniel, du 17/02 au 28/02/2003

Bedard Karine, du 08/01 au 08/05/2003

Professeur Levinthal Mark, du 23/05 au 23/06/2003

Chakroun Nesrine, du 16/09/2002 au 01/07/2003

Auger Sandrine, du 01/07/1998 au 15/07/2003 (soutenance 19/02/2003)

Gomez Maria-Pilar, de déc. 2002 au 31/07/2003

Frily Céline, du 10/02/2003 au 31/08/2003

Marisa Laetitia, DESS Bioinformatique alternance Univ. Rouen, du 05/11/2001 au 31/10/2003

Sekowska Agnieszka, Bourse Egide, du 01/04 au 30/09/2003

Derzelle Sylviane , du 01/07/2000 au 30/09/2003

Professeur Gunnar von Heijne, du 03/11 au 28/11/2003
Hullo Marie-Françoise, CNRS (Ingénieur, mfhullo@pasteur.fr)

Krin Evelyne, CNRS URA 2171 (Ingénieur, ekrin@pasteur.fr)

Turlin Evelyne, IP (Technicienne Supérieure, eturlin@pasteur.fr)

Brito-Fravallo Emma, IP (Technicienne de Laboratoire, ebrito@pasteur.fr)

Maranghi Laurence, IP (Aide de Laboratoire, lmarang@pasteur.fr)

Fert Juliette, CDD Univ. Paris 7 ((Technicienne de Laboratoire, jfert@pasteur.fr)

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