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     Rage


  Responsable : Bourhy Hervé (hbourhy@pasteur.fr)


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La rage est une zoonose largement distribuée dans le monde, due à l'infection par les lyssavirus. Ces virus sont propagés par de très nombreuses espèces animales. Le laboratoire de la Rage se consacre à l'analyse des cycles épidémiologiques dans leur milieu naturel, ainsi qu'à l'étude des mécanismes moléculaires d'adaptation virale, afin d'identifier de nouvelles stratégies d'intervention tant sur le plan sanitaire que thérapeutique.



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Le Laboratoire de la Rage, créé en avril 2003, a développé les activités suivantes :

Evolution génétique des lyssavirus en fonction des vecteurs animaux (Patricia Davis, Florence Larrous, Hervé Bourhy en collaboration avec Edward Holmes, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Les mécanismes moléculaires de base et les pressions de selection génétique impliquées dans l'adaptation des lyssavirus à leur hôte ainsi que dans les sauts d'espèce ne sont pas connus. Nous avons montré que l'évolution des principaux gènes structuraux des lyssavirus de génotype 1 adaptés aux carnivores en Europe était soumise à de fortes pressions de sélection. Les sauts d'espèce ne sont associés qu'à un nombre très restreint de substitutions. Nous poursuivons ces études avec les lyssavirus des autres génotypes et en particulier avec ceux adaptés aux chauves-souris, dans le but de dater l'origine de ces virus en Europe et d'en déterminer l'origine, mais aussi de comparer leurs vitesses d'évolution génétique en fonction de l'espèce animale hôte et des conditions épidémiologiques.

Pathogénie et dynamique de transmission (Blanca Amengual, Florence Larrous, Laurent Audry, Hervé Bourhy en collaboration avec Jordi Serra-Cobo, Université de Barcelone, Espagne et le RIIP).

L'Etude longitudinale de colonies naturelles de chauves-souris en Espagne a montré une transmission efficace des lyssavirus de chauves-souris dans ces espèces mais une pathogénie de l'infection qui s'apparente à un modèle d'infection bénigne différente de ce que l'on connaît de l'infection des carnivores non volants. Ces résultats ont été obtenus au travers d'études multidisciplinaires (phylogénie virale, dynamique des populations animales, écologie). Ces données sont actuellement exploitées en vue de la modélisation mathématique de l'infection dans ces colonies.Utilisant la même approche, nous envisageons de procéder à l'identification des facteurs écologiques et épidémiologiques clès de la maintenance et de la dynamique de la rage dans les espèces de carnivores domestiques et sauvages dans des zones géographiques ciblées en Afrique du Nord et à Madagascar.

Identification des déterminants viraux et cellulaires qui conditionnent l'issue fatale ou non de l'infection (Raïd Kassis, Florence Larrous, Dorothée Obach, Hervé Bourhy en collaboration avec Jérome Estaquié, URE de Physiopathologie des Infections Lentivirales, Yves Jacob, Unité des papillomavirus et Eléonore Real, Département de Virologie, Institut Pasteur)

Nos travaux montrent que certaines souches faiblement pathogènes (par exemple certains virus de chauves-souris) induisent une forte mort cellulaire programmée (apoptose) dès la phase précoce d'infection dans les premiers relais nerveux aboutissant à une migration limitée du virus vers le système nerveux central. L'induction rapide de l'apoptose aboutit donc à une réduction du pouvoir pathogène et de la létalité, à l'image de ce que l'on voit dans la nature avec les lyssavirus de chauves-souris.

Sur le plan moléculaire, notre laboratoire a démontré que l'apoptose induite en phase précoce d'infection par les lyssavirus est un phénomène essentiellement caspase-dépendant nécessitant un processus actif de réplication virale in vitro. Elle impliquerait le ligand de mort cellulaire TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) dont l'action au travers des récepteurs de mort cellulaire TRAIL-R1/2 aboutit à l'activation de la caspase-8 initiatrice de la cascade de signalisation. Cette sensibilisation à TRAIL ne dépend ni de la libération dans le milieu extracellulaire de la forme soluble TRAILs, ni de l'augmentation de son récepteur neuronal TRAIL-R2. Ceci indique que d'autres facteurs cellulaires ou viraux solubles sont nécessaires à la sensibilisation du neuroblastome à l'apoptose induite par la fixation de TRAIL à son récepteur. Ces facteurs font actuellement l'objet d'investigations dans le laboratoire.

L'étude des protéines virales impliquées dans le stress des cellules neuronales au cours d'une infection est actuellement en cours. L'expression de la protéine virale de matrice a permis de montrer sa capacité à induire l'apoptose indépendamment de la présence des autres protéines virales et selon la même cascade que celle initiée par les virus. Le mode d'action de cette protéine reste à préciser et fait actuellement l'objet d'études complémentaires. L'identification de ces mécanismes représente une étape clé pour le développement de nouveaux outils thérapeutiques dans les méningo-encéphalites virales.

Centre National de Référence pour la Rage (CNR Rage) (Raïd Kassis, Hervé Bourhy, Laurent Audry, Patrick Weber, Florence Larrous, Pascal Cozette, Malika Campanaro en collaboration avec Maryvonne Goudal, Yolande Rotivel, et Annie Roux, Département de Recherche Clinique)

Le CNR Rage exerce un rôle majeur dans la prophylaxie de la rage humaine en France. Il analyse toutes les suspicions de rage humaine et toutes les suspicions de rage animale (1289 en 2003) susceptibles d'avoir contaminé l'homme. La France métropolitaine est déclarée libre de rage des animaux terrestres non volants depuis avril 2001. Cependant le danger d'importation frauduleuse d'animaux de compagnie subsiste. De plus, il existe en Europe et en France en particulier, des lyssavirus qui infectent les chauves-souris. Le CNR Rage participe à l'épidémio-surveillance de cette infection qui atteint rarement l'homme et les mammifères terrestres non volants. La présence de ces virus sur le territoire français conduit le CNR Rage, en collaboration avec les autres organismes concernés, à organiser la prophylaxie antirabique avant exposition et le suivi des personnels exposés aux chiroptères dans le cadre professionnel ou associatif.

En 2003, un cas humain a été mis en évidence chez un jeune enfant. L'analyse de l'isolat a montré que la contamination avait eu lieu lors d'un voyage au Gabon. Ce cas illustre l'importance de la vaccination des jeunes enfants lors de voyage dans des régions du monde où la rage n'est pas contrôlée.

La mise en place de l'assurance qualité pour satisfaire aux normes GBEA et ISO17025 a été poursuivie.

Centre Collaborateur de l'OMS de Référence et de Recherche sur la Rage (CCOMS Rage) (Raïd Kassis, Hervé Bourhy, Laurent Audry, Patrick Weber, Florence Larrous, Pascal Cozette, Malika Campanaro)

Durant l'année 2003, le CCOMS Rage a particulièrement participé à la formation de 4 scientifiques étrangers dans les domaines du diagnostic et du contrôle de la rage, entrepris des recherches en matière de pathogénie et de caractérisation moléculaire des isolats de lyssavirus et participé aux activités de l'OMS en matière de contrôle et d‘élimination de la rage dans les pays en voie de développement (particulièrement au Laos et au Cambodge). Un programme de recherche sur le diagnostic intra-vitam chez l'homme en utilisant des prélèvements peu invasifs a été initié entre le CCOMS/CNR Rage et le RIIP.

Mots-clés: Virologie, Epidémiologie, Ecosystèmes, Encéphalite, Rage, Lyssavirus



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Le Scour Murielle (mlescour@pasteur.fr) Bourhy Hervé, Chef de Laboratoire (hbourhy@pasteur.fr) Amengual Pieras Blanca, Stagiaire Doctoral (amengual@pasteur.fr)

Obach Dorothée, Stagiaire DEA (obachd@pasteur.fr)

Audry Laurent, Technicien (audry@pasteur.fr)

Campanaro Malika, Labo de préparation (mcampa@pasteur.fr)

Cozette Pascal, Technicien (pcozette@pasteur.fr)

Larrous Florence, Technicienne (flarrous@pasteur.fr)

Weber Patrick, Technicien (pweber@pasteur.fr)

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