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     Pharmacologie des régulations neuro-endocrines


  Responsable : Rougeot Catherine (crougeot@pasteur.fr)


  resume

 

Le laboratoire concentre ses recherches sur la caractérisation moléculaire et fonctionnelle in vivo, des inhibiteurs physiologiques de l'activité des métallo-ectopeptidases qui sont impliquées dans la régulation d'importantes functions biologiques chez les mammifères, notamment celle de la perception de la douleur.



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Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des antagonistes physiologiques des métallo-ectopeptidases, chez le rat et chez l'homme.

Dans une approche de "physiomic", nous avons établi les bases moléculaires et fonctionnelles témoignant de l'existence, chez les mammifères, d'un régulateur endogène de l'activité des métalloecto-peptidases. Ainsi, nous avons caractérisé la sialorphine, qui est le premier inhibiteur naturel de l'activité NEP (Neutral EndoPeptidase) ou Enképhalinase identifié à ce jour chez le rongeur ; ce messager hormonal de signalisation intercellulaire de la réponse adaptative au stress est un inhibiteur physiologique de la sensation douloureuse chez le rat, et son pouvoir antalgique est bien plus puissant que celui des inhibiteurs de synthèse développés par ailleurs à l'aide des méthodes de modélisation.

Les analyses de pharmacologie moléculaire et de pharmacologie comportementale, ont ainsi révélé que la sialorphine :

- In vitro, porte la signature comportementale cinétique caractéristique d'un inhibiteur compétitif de la NEP membranaire, que celle-ci soit issue des tissus nerveux (moelle épinière) ou issue des tissus cibles systémiques de la sialorphine, in vivo (rein, os, dent)

- In vivo, exerce une activité anti-nociceptive puissante, dans deux modèles d'analyse de la réponse comportementale algésique aiguë chez le rat mâle ; et une part importante des effets antalgiques induits par la sialorphine requiert l'activation des récepteurs opioïdes, notamment ceux de sous-types Mu- et Delta- opioïdes. Ces récepteurs sont impliqués dans la transmission des enképhalines qui sont les signaux opiacés endogènes inactivés par les métalloecto-peptidases, NEP et Aminopeptidase APN, et également de la morphine un agoniste Mu- opiacé alcaloïde exogène, D'autre part, dans un modèle d'analyse du désespoir comportemental, chez le rat mâle, la sialorphine exerce un effet anti-dépresseur ; alors que, dans un modèle d'analyse de la réponse comportementale anxiogène elle ne montre aucune activité anxiolytique (collaboration avec M. Messaoudi, centre de recherche ETAP-éthologie appliquée, Nancy).

L'ensemble des résultats nous a permis de proposer que, chez le rat, la sialorphine, en protègeant de l'inactivation par les enképhalinases, les enképhalines endogènes libérées en réponse aux stimuli, potentialise leur fonction physiologique analgésique et anti-dépressive.

Chez les mammifères, les métallo-ectopeptidases, ainsi que leur substrat-effecteur et inhibiteur physiologiques qui sont des médiateurs peptidiques neuroendocriniens, sont responsables du contrôle coordonné des grandes fonctions physiologiques, telles les fonctions cardiovasculaire, inflammatoire et nociceptive, ainsi que celle des échanges homéostatiques phosphocalcique et phosphosodique. Face à l'importance physiologique des fonctions biologiques régulées par ces médiateurs peptidiques, l'étude de leur dégradation, et de leur éventuelle protection in vivo par des inhibiteurs endogènes, revêt une importance cruciale, tant sur le plan physiologique que sur le plan physiopathologique et thérapeutique. La sialorphine, le premier inhibiteur naturel de l'activité NEP-enképhalinase caractérisé à ce jour chez le mammifère, se révèle être le prototype de molécules mimétiques d'intérêt thérapeutique chez l'homme, en particulier dans le traitement de la douleur.

Légendes de la photo : Images de macro- et micro-autoradiographies représentatives de la biodistribution des organes, tissus et cellules cibles systémiques de la sialorphine radiomarquée (3H), in vivo, chez le rat mâle : Analyses à l'aide des systèmes d'autoradiographie quantitative, Bêta-Imager et Micro-Imager (visualisation des organes et tissues cibles, respectivement, de couleur rouge ; collaboration avec A. Cardona, URE en Histotechnologie et Pathologie); et analyse micro-autoradiographique (visualisation des cellules cibles représentées par les grains d'argent en noir).

Mots-clés: Pharmacologie, Douleur, Stress, Médiateur peptidique hormonal, Opiacé, Enképhalinase



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
    Rougeot, Catherine, Institut Pasteur, (chef de laboratoire, crougeot@pasteur.fr) Marcel, Audrey, Etudiante DESS “Génie Cellulaire” (Nancy) Wisner, Anne, Ingénieur de recherche Institut Pasteur, awisner@pasteur.fr

Dufour,Evelyne, Technicien Supérieur Institut Pasteur, edufour@pasteur.fr

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