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     Physiopathologie des Infections Lentivirales


  Responsable : HURTREL Bruno (bhurtrel@pasteur.fr)


  resume

 

En utilisant le modèle macaque infecté par l'homologue du VIH chez le macaque, le SIVmac, l'Unité a concentré ses efforts sur deux problématiques, fondamentales pour la compréhension de la physiopathologie de l'infection par le HIV et impossibles à étudier chez l'homme: 1) l'étude de la dynamique lymphocytaire et des mécanismes de contrôle de la réplication virale durant la phase de primo-infection, l'objectif final de ce travail étant une réorientation des recherches vaccinales à développer, 2) l'étude des mécanismes physiopathologiques de l'encéphalopathie à HIV.



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1) Analyse des mécanismes de contrôle de la réplication virale durant la phase de primo-infection par le SIV, relation avec l'évolution de la maladie

Cette phase ne peut faire l'objet de recherches cliniques chez l'homme, parce qu'elle est généralement asymptomatique et donc, non diagnostiquée. Le modèle animal macaque infecté par le SIVmac251présente une physiopathologie quasi identique à l'infection humaine par le HIV. Durant la primo-infection, les organes lymphoïdes sont au centre du processus physiopathologique car ils constituent à la fois une source de dissémination du virus mais aussi des cellules effectrices de l'immunité. Une analyse extrêmement précise de la réplication virale et des cellules cibles au sein des ganglions lymphatiques par immunomarquage et hybridation in situ combinés et au niveau circulant a permis de corréler l'aptitude de chaque individu à éliminer la charge virale durant la primo-infection avec l'évolution ultérieure de la maladie. Une étude exhaustive des événements virologiques et immunologiques survenant dans les jours qui suivent l'infection a montré l'existence de deux facteurs prédictifs : la précocité de la réplication virale et une immunodépression sévère qui suit le décours de la réplication survenant entre le 7ème et le 14ème jour post infection, qui diminue ou supprime les réponses immunitaires dirigées contre le SIV mais aussi contre des antigènes non apparentés. Nous avons mis en évidence que l'apoptose intense qui survenait durant cette période, en supprimant la réponse immunitaire antivirale, conditionnait le pronostic ultérieur de l'infection. Ainsi, nous avons entrepris une étude des mécanismes cellulaires et moléculaires qui participent à ces processus de mort cellulaire. Parrallèlement à l'apoptose, nous étudions la dynamique d'activation et de prolifération lymphocytaire au cours des infections pathogènes SIVmac251 ou atténuées SIVmacD nef. La compréhension de ces interrelations, réplication virale – activation cellulaire - réponse immunitaire – apoptose, survenant durant la primo-infection, est fondamentale pour la mise au point d'un vaccin efficace dans l'infection par le HIV. Afin de préciser les facteurs d'hôtes susceptibles très précocement de rendre compte de ces différences d'évolution entre individus, nos travaux visent aujourd'hui à préciser le rôle des récepteurs aux chimiokines, portes d'entrées des VIH/VIS.

Ainsi , la compréhension de la physiopathologie de la primo-infection induite avec des virus pathogènes et non pathogènes nous permet d'aborder les problèmes vaccinaux d'un point de vue physiopathologique.

2) Physiopathologie des encéphalopathies induites par les infections lentivirales

Les problèmes posés par la neuropathologie associée au SIDA, complication majeure de cette maladie, restent dans leur ensemble incompris. Ceci vient du fait que l'analyse chez l'homme est extrêmement malaisée puisque ne sont accessibles que le liquide céphalo-rachidien et les prélèvements anatomopathologiques post mortem des phases terminales. Le modèle macaque infecté par le SIVmac251 présente des encéphalopathies identiques à celles décrites chez l'homme, il permet donc des études exhaustives longitudinales. Avec ce modèle nous avons mis en évidence le passage de cellules infectées, essentiellement d'origine monocytaire, au sein de l'encéphale durant la primo-infection. Ces cellules infectées induisent une encéphalopathie latente. Par hybridation in situ, il a été montré que tout au long de l'infection, le virus était présent et se répliquait à bas bruit au sein du système nerveux central (SNC) dans les cellules issues de la lignée monocytaire (macrophage, microglie). Afin de tester les différentes hypothèses actuellement évoquées pour expliquer la neuropathogénicité du HIV, nous avons effectué dans ce modèle une quantification très rigoureuse des lésions présentes dans le SNC que nous avons comparées aux productions virales. Nous avons montré l'absence de relation entre la charge virale plasmatique et les lésions cérébrales induites. L'une des questions fondamentales concernant la période asymptomatique est le renouvellement viral au sein du SNC. Nos travaux récents menés chez le macaque, nous ont permis de montrer que les virus retrouvés au sein du SNC proviennent essentiellement de la primo-infection. Par contre toutes les quasi-espèces virales nouvelles caractérisées au niveau périphérique ne sont jamais retrouvées au sein du SNC. Ces résultats sont en faveur du non passage des virus pérphériques au sein du SNC durant la phase asymptomatique. Ces résultats constituent un nouvel élément en faveur d'un traitement le plus précoce possible de la primo-infection.

Mots-clés: Virologie, sida, primo-infection, apoptose, encephalopathie



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Guesdon, Sylviane, cayre@pasteur.fr Hurtrel Bruno, Institut Pasteur, chef de laboratoire, bhurtrel@pasteur.fr

Estaquier Jérôme, INSERM, chargé de recherche, jestaqui@pasteur.fr

Brussel Audrey, postdoctorant

Petit Frédéric, postdoctorant

Ho Stang Fang Raphaël, doctorant

Viollet Laurence, doctorant

Cumont Marie-Christine, ITA, mcumont@pasteur.fr

Monceaux Valérie, ITA, vmonceaux@pasteur.fr


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