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     Perception et Mémoire olfactive


  Responsable : Pierre-Marie LLEDO (pmlledo@pasteur.fr)


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Nos travaux s'inscrivent dans le cadre général des recherches en neurobiologie sur la perception, le traitement et le stockage des informations olfactives. Notre domaine d'étude s'appuie plus spécifiquement sur une des propriétés singulières du système olfactif: sa capacité de générer de manière permanente de nouveaux neurones au niveau de son premier relais, le bulbe olfactif. Cette structure constitue en effet une des rares régions du cerveau adulte soumise à l'addition et/ou au remplacement de neurones au sein de circuits fonctionnels. En combinant une approche moléculaire, neuroanatomique, physiologique et comportementale, nos travaux visent à caractériser la nature des cellules souches neuronales, les facteurs régulant leur activité mitotique, leurs capacités de survie, les modalités de migration les conduisant jusqu'à leurs cellules cibles ainsi que la façon dont ces neurones nouvellement générés acquièrent leurs propriétés fonctionnelles au cours de leur intégration dans les réseaux neuronaux déjà existants. Enfin, à ceci s'ajoute notre intérêt particulier pour déterminer la signification de ces processus de neurogenèse qui prennent place dans le bulbe olfactif chez l'adulte. Ce dernier point suppose en partie que les remaniements morphologiques et fonctionnels des réseaux de neurones bulbaires constituent des évènements qui trouvent leur place lors des processus d'acquisition, de rétention et de restitution des informations olfactives chez l'adulte. Outre l'intérêt de spécifier sur un plan fondamental les caractéristiques et le rôle des propriétés régénératives des neurones bulbaires, nos travaux doivent permettre de mettre à profit la genèse permanente de nouveaux neurones à des fins thérapeutiques dans le cadre de stratégies visant à compenser les pertes neuronales se manifestant lors du développement de maladies neurodégénératives. Une partie de nos études permet de désigner les protéines prions comme des partenaires associés dans certaines circonstances aux processus de régulation de la neurogénèse.



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Parmi les différentes catégories de neurones qui définissent l'organisation synaptique du bulbe olfactif, les cellules granulaires et périglomérulaires représentent des interneurones inhibiteurs jouant un rôle fondamental dans le traitement des informations olfactives qui ont, de plus, la particularité d'être renouvelés tout au long de la vie d'un individu. Nos travaux sont rassemblés autour de cette propriété peu commune des neurones du cerveau adulte des mammifères et visent en premier lieu à en préciser les mécanismes moléculaires, cellulaires et physiologiques. C'est à partir de ce premier niveau d'analyse que nous cherchons à déterminer sur le plan fonctionnel les conséquences de cette neurogenèse adulte. Il s'agit, en d'autres termes, de comprendre les raisons pour lesquelles le renouvellement permanent de ces interneurones prend place dans les couches profondes du bulbe olfactif adulte et déterminer les fonctions physiologiques et comportementales qu'un tel processus supporte. A travers la combinaison d'approches moléculaires, neuro-anatomiques, électrophysiologiques et comportementales, il s'agit notamment de comprendre comment l'acquisition et la rétention de traces mnésiques prennent place à partir d'un système dynamique soumis à une réorganisation permanente.

Dans ce contexte, nous avons montré comment les remaniements morphologiques et fonctionnels des réseaux d'interneurones sont particulièrement adaptés aux exigences lors de tâches d'apprentissage chez l'adulte. Les résultats obtenus durant l'année 2003 ont porté sur : 1) les propriétés électrophysiologiques des nouveaux neurones intégrés dans le bulbe olfactif 2) leur rôle dans la conservation temporaire des informations olfactives 3) la dynamique du renouvellement des neurones bulbaires (balance entre maturation et mort cellulaire) 4) les conséquences du remplacement des neurones, tant sur le traitement de l'information qu'au niveau comportemental et 5) la description des mouvements migratoires des interneurones dans le cerveau embryonnaire, cette dernière approche ayant été développée afin de comparer la migration des neurones au cours du développement et celle observée dans le cerveau mature.

1) Encodage de l'information sensorielle dans le bulbe olfactif (Lagier S et Lledo PM)

En examinant les variations temporelles d'activité déclenchée par les stimuli olfactifs, nous avons montré l'importance des interactions entre les cellules principales (cellules mitrales) et les interneurones GABAergiques du bulbe olfactif. Fondée sur différentes approches expérimentales (morphométrie, immunohistologie et électrophysiologie), l'analyse précise des différents constituants du bulbe olfactif a permis de dresser une description morpho-fonctionnelle détaillée des éléments participant à la formation d'assemblées synchroniques. À cet égard, l'exploration électrophysiologique des activités rythmiques (30-80 Hz) bulbaires montre que la neurogenèse permet différents degrés de traitement de l'information olfactive. Nous avons en particulier montré que la production et/ou l'élimination d'interneurones avaient d'importantes conséquences tant sur la durée, l'amplitude et la fréquence des rythmes bulbaires.

2) Modulation de la neurogenèse (Saghatelyan A, De Chevigny A, Gabellec MM, Gheusi G et Lledo PM)

Afin de mieux comprendre les mécanismes qui prennent place au cours de la neurogenèse, l'examen des processus de régulation a pour objectif de caractériser un certain nombre de facteurs susceptibles d'influencer le renouvellement des neurones. Différents modèles et situations pouvant conduire à une réduction ou une élévation des processus de neurogenèse bulbaire ont été explorés. À ce titre, en collaboration avec le laboratoire de Jean Pierre Changeux, nous avons rendu compte des effets d'une suppression d'un type de récepteur nicotinique (β-2) sur le degré de production de nouveaux neurones et sur les facultés olfactives des souris mutantes (ß2-/-). Nous avons montré que l'inactivation du récepteur nicotinique ß2 augmente la survie des néo-neurones bulbaires et diminue les capacités mnésiques des souris mutantes. À l'inverse, une réduction du niveau d'activité bulbaire (occlusion nasale unilatérale) réduit les capacités d'auto-organisation bulbaire. Ces travaux mettent en évidence les remarquables capacités d'adaptation du bulbe olfactif ainsi révélées par l'élévation ou la réduction de la production de neurones nouvellement générés (Saghatelyan et coll., 2003). Le nombre d'interneurones bulbaires néoformés semble donc dépendre étroitement du niveau d'activité bulbaire et de l'action des voies centrifuges qui projettent leurs terminaisons dans le bulbe olfactif. Ces modifications du nombre de neurones ont pour conséquence de modifier le traitement de l'information sensorielle dès le premier relais central, conduisant à des variations des processus perceptifs et mnésiques selon l'histoire du sujet (Lledo et Gheusi, 2003).

3) La migration et maturation des précurseurs neuronaux chez l'adulte (Carleton A et Lledo PM)

Les interneurones nouvellement générés sont issus de neuroblastes prenant naissance au niveau de la zone germinative sous-ventriculaire. Ils prolifèrent localement, empruntent un courant de migration rostral tangentiel, puis intègrent les couches profondes du bulbe olfactif, selon une migration de type radiaire. Le marquage des cellules souches par la GFP nous permet de suivre ces dernières depuis leur lieu de prolifération, au cours de leur migration et lors de leur intégration dans les assemblées neuronales bulbaires déjà en place (collaboration avec Pierre Charneau). Nous avons ainsi pu caractériser les étapes cellulaires et moléculaires majeures qui participent à la migration, au renouvellement et à l'intégration des interneurones bulbaires chez l'adulte (Carleton et coll., 2003).

4) La migration des précurseurs neuronaux au cours de l'embryogenèse (Carleton A et Lledo PM)

On considère que la capacité à produire de nouveaux neurones, chez l'adulte, résulte de propriétés embryonnaires qui perdurent uniquement dans certaines régions (essentiellement l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux). Afin de préciser si les mécanismes qui participent au développement du cerveau sont similaires à ceux qui sont observés chez l'adulte, nous nous sommes intéressés à la production des neurones embryonnaires. L'objectif était de caractériser la production, la migration et les étapes de maturation des inter-neurones générés durant la période embryonnaire de E12 à E14. Les résultats de cette étude ont permis de souligner un certain nombre de différences fondamentales entre les processus moléculaires et cellulaires qui opèrent respectivement lors de la neurogenèse embryonnaire et de la neurogenèse adulte (Morante-Oria et coll., 2003).

5) Mise en place précoce des fonctions olfactives (Lemasson M, Gheusi G et Lledo PM)

En cherchant à établir des corrélats entre, d'une part, les capacités précoces des nouveau-nés à établir un lien d'attachement sélectif avec la mère ou un contexte social particulier et, d'autre part, la neurogenèse post-natale des interneurones bulbaires, nos travaux ont pour objectif d'établir les fonctions épigénétiques des remaniements morpho-fonctionnels du réseau bulbaire en cours de développement (Lemasson et coll., manuscrit soumis).

6) Fonction de la PrP (De Chevigny A, Gabellec MM, Carleton A et Lledo PM)

Notre objectif a été de préciser la fonction de la PrP cellulaire en utilisant des souris transgéniques dépourvues ou bien surexprimant la PrP. Nous avons choisi de combiner diverses techniques de biologie cellulaire (immunohistologie, cultures cellulaires, localisation aux rafts) afin de préciser, in vivo et in vitro, la fonction de la PrP dans les processus de neurogenèse et/ou de mort cellulaire des neurones, chez l'animal adulte. Le système d'étude choisi a été la zone germinative de la paroi des bords ventricules latéraux pour aborder l'étude de la PrP sur la prolifération, la migration, la différenciation et la synaptogenèse. Les premiers résultats devraient permettre de préciser la relation éventuelle qui lie l'absence ou la surexpression de PrP à certains dysfonctionnements des réseaux neuronaux.

7) Références

Saghatelyan A, Carleton A, Lagier S, DeChevigny A et Lledo P-M (2003). Local neurons play key roles in the mammalian olfactory bulb. J. Physiol. (Paris) (sous presse).

Morantes-Oria J, Carleton A, Kremer E, Fairen A et Lledo P-M (2003). Subpallial origin of a novel population of projecting pioneer neurons during corticogenesis. PNAS (sous presse).

Lledo P-M et Gheusi G (2003). Olfactory processing in a changing brain. Neuroreport (sous presse).

Carleton A, Petreanu L, Lansford R, Alvarez-Buylla A et Lledo P-M (2003). Becoming a new neuron in the adult olfactory bulb. Nat. Neurosci. 6, 507-518.

Légendes des photos :

Photo 1 : Thématique de l'équipe.

Photo 2 : Neurone nouvellement généré et inscrit dans le réseau bulbaire.

Mots-clés: Cellules souches, Développement, Interneurones, Neurogenèse, Prion, Oscillations



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  NAUBRON Christine (cnaubron@pasteur.fr) LLEDO Pierre-Marie (Chef d’Unité, DR2, C.N.R.S.) (pmlledo@pasteur.fr)

GHEUSI Gilles (Maître de Conférence, Paris XIII) (ggheusi@pasteur.fr)
DeCHEVIGNY Antoine, doctorant, bourse MENRT

DAVENNE Marc, post-doctorant, bourse FSER

GROSMAITRE Xavier, post-doctorant, bourse ROUX

LAGIER Samuel, doctorant, bourse MENRT

LEMASSON Morgane, doctorante, bourse MENRT

ROCHEFORT Christelle, doctorante, bourse MENRT

SAGHATELYAN Armen, post-doctorant, bourse Institut Pasteur
GABELLEC Marie-Madeleine (Ingénieur de Recherche, Institut Pasteur) (mmg@pasteur.fr)

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