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     Oncogenèse et Virologie Moléculaire  - INSERM U.579


  Responsable : Marie-Annick BUENDIA (mbuendia@pasteur.fr)


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Les travaux de l'Unité sont centrés sur l'étude des mécanismes moléculaires du développement du cancer du foie, chez l'homme et dans des modèles animaux. Nous développons deux axes de recherche : le rôle du virus de l'hépatite B, en particulier la protéine régulatrice virale HBx, et l'activation oncogénique de la voie Wnt/ß-caténine dans l'hépatocarcinome et l'hépatoblastome.



  rapport

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La forme la plus fréquente du cancer primitif du foie est le carcinome hépatocellulaire (CHC), qui affecte la cellule épithéliale du parenchyme hépatique : l'hépatocyte. Cette tumeur au pronostic sévère est responsable de 6,000 décès par an en France et représente à l'échelle mondiale la troisième cause de mortalité par cancer. C'est également l'un des rares cancers humains associés à des infections virales : plus de 70 % des cas sont associés à l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC). En particulier, le VHB reste un facteur de risque majeur, malgré l'existence d'un vaccin sur et efficace. Néanmoins, les bases moléculaires du processus tumoral restent mal comprises. Plusieurs voies oncogéniques ont été impliquées, notamment la réactivation de la voie Wnt/ß-caténine. Cette voie joue un rôle prédominant dans le développement de l'hépatoblastome, une tumeur embryonnaire très rare.

Notre Unité de Recherche, créée en Avril 2003, étudie les mécanismes régulant l'activité fonctionnelle de deux protéines impliquées dans l'oncogenèse hépatique: la protéine transactivatrice HBx du virus de l'hépatite B, et une oncoprotéine fréquemment mutée dans les cancers humains, la ß-caténine. Nous recherchons les gènes dont l'expression est activée par ces deux protéines, et leur rôle dans la tumorigenèse hépatique humaine et murine.

1- Etude de la protéine régulatrice virale HBx

(Christine Neuveut, Yuanfei WU, Julie Caramel, Delphine Cougot)

La protéine HBx du VHB est un activateur transcriptionnel faiblement oncogénique, impliqué dans le contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose, et comme co-facteur dans l'oncogenèse. Notre projet vise à mieux comprendre les mécanismes régulant l'activité transcriptionnelle d'HBx par l'analyse des interactions de cette protéine avec les histone acetyltransférases et deacétylases, et des modifications post-traductionnelles qu'elle subit. Nos données récentes indiquent que la protéine HBx est acétylée in vivo, et nous recherchons les effets de cette modification sur les fonctions de la protéine, es interactions avec ses partenaires cellulaires, sa localisation dans la cellule, et sur la réplication virale et l'oncogenèse. Par ailleurs, la recherche des gènes dont l'expression est régulée par HBx est poursuivie dans les hépatocytes humains primaires et le foie de souris transgéniques. Par ses activités dans la réplication virale et la tumorigenèse, la protéine HBx représente une cible thérapeutique de choix pour lutter contre le développement tumoral induit par le VHB.

2- Activation oncogénique de la ß-caténine

(Yu Wei, Charlotte Labalette, Christine Neuveut, Claire-Angélique Renard)

Notre groupe a montré que la voie de signalisation Wnt est fréquemment activée dans l'hépatocarcinome et l'hépatoblastome par des mutations stabilisatrices de la ß-caténine. Le projet vise à caractériser le réseau de facteurs impliqués dans l'oncogenèse induite par la ß-caténine, incluant les partenaires cellulaires et les gènes cibles de la ß-caténine dans les tumeurs hépatiques. Nous avons récemment identifié un nouveau partenaire : la protéine à domaines LIM nommée FHL2. Les domaines LIM sont constitués de double doigts de zinc riches en cystéines et histidines, et les protéines LIM sont considérées comme des adaptateurs capables de médier l'interaction entre différentes protéines. FHL2 agit comme un co-activateur du complexe nucléaire ß-caténine/Tcf et synergise avec CBP/p300 dans l'activation des gènes cibles de Wnt. Par ailleurs, nous avons récemment montré que l'interaction de la ß-caténine avec p300 conduit à l'acétylation de la ß-caténine. Cette modification renforce l'affinité de la ß-caténine pour Tcf4 et l'activité transactivatrice du complexe, et ce processus est stimulé par FHL2. Le second volet du projet est l'étude par microarrays des gènes cibles de la ß-caténine dans les hépatocytes humains primaires et les hépatocarcinomes de souris. Ces travaux ont déjà permis de caractériser de nouvelles cibles de la ß-caténine dans le contexte hépatique, et nous étudions le rôle fonctionnel de ces facteurs dans l'hépatocarcinogenèse. Notre groupe coordonne une étude nationale du transcriptome de l'hépatoblastome dans le cadre du programme CIT de la Ligue Nationale contre le Cancer et en collaboration avec de nombreux centres hospitaliers L'objectif de ces travaux est d'identifier des marqueurs moléculaires pour le diagnostic et de nouvelles pistes pour le traitement du cancer du foie.

3- Modèles murins d'oncogenèse hépatique

(Claire-Angélique Renard, Charlotte Labalette, Yu Wei)

Les souris transgéniques WHV/myc expriment l'oncogène c-myc ou N-myc dans le foie sous contrôle de séquences régulatrices virales et développent systématiquement des tumeurs hépatiques à l'âge de 12 mois. Nous étudions dans ce modèle les étapes de l'hépatocarcinogenèse. Le transcriptome des tumeurs est analysé dans le cadre du projet CIT de la Ligue Nationale contre le Cancer. Un autre projet, en collaboration avec plusieurs Unités de l'Institut Pasteur, est d'utiliser ce modèle pour tester l'effet anti-tumoral préventif et curatif de biopeptides pro-apoptotiques (PTR 136, coordonnateur A. Garcia).

Afin d'évaluer l'importance du coactivateur FHL2 dans la tumorigenèse, nous étudierons le phénotype des souris invalidées pour FHL2 (collaboration Ju Chen, UCSD) après croisement avec différentes lignées de souris prédisposées à la cancérogenèse hépatique ou colique, et de souris transgéniques ApoA-IV-FHL2 exprimant FHL2 dans le foie et l'intestin.

Légende de la photo : Expression de la ß-caténine dans le foie humain (à gauche) et dans un carcinome hépatocellulaire portant une mutation stabilisatrice de la ß-caténine (à droite). La protéine est localisée à la membrane des hépatocytes dans le foie non tumoral, et la forme mutée s'accumule dans le cytoplasme et le noyau des cellules tumorales.

Mots-clés: cancer, virologie, hépatite, régulation de la transcription, acétylation, souris transgéniques



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  DA Louise-Marie IP lmda@pasteur.fr BUENDIA Marie-Annick DR1 CNRS mbuendia@pasteur.fr

NEUVEUT Christine CR2 INSERM cneuveut@pasteur.fr

WEI Yu CR IP ywei@pasteur.fr
CARAMEL Julie Etudiante DEA (Janvier-Septembre 2003)

COUGOT Delphine Etudiante DEA (Octobre-Décembre 2003)

DELAYE Maurine Stagiaire ESTBA

LABALETTE Charlotte Thèse

WU Yuanfei Thèse
RENARD Claire-Angélique Technicienne Supérieure, IP

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