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     Biologie des Rétrovirus


  Responsable : Françoise BARRE-SINOUSSI (fbarre@pasteur.fr)


  resume

 

L'Unité se consacre à la recherche de facteurs impliqués dans le contrôle de l'infection VIH, à l'aide de différentes approches :

Etude des facteurs de l'environnement placentaire impliqués dans le contrôle de la transmission mère-enfant (TME) in utero du VIH-1.

Infection du thymus par le VIH-1, impact sur la thymopoïèse et la lymphopénie T CD4. Possibilité de corriger la lymphopénie T CD4 par immunothérapie grâce à l'Interleukine 7.

Déterminants précoces de protection contre le SIDA chez le singe vert d'Afrique.

Déterminants de résistance naturelle à l'infection par le VIH-1.



  rapport

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I - Etude des facteurs de l'environnement placentaire impliqués dans le contrôle de la transmission mère-enfant (TME) in utero du VIH-1. Responsable : Elisabeth MENU

L'environnement placentaire est impliqué dans la protection naturelle contre les infections du fœtus in utero. L'infection par le VIH-1 sous forme libre est restreinte au niveau de l'entrée et/ou des phases très précoces du cycle de réplication viral dans les cellules trophoblastiques d'origine placentaire (cellules en contact direct avec le sang maternel au sein de la villosité chorionique). En revanche, une réplication productive pourrait être induite par des cytokines pro-inflammatoires (comme le TNF ou l'IL-1) qui sont augmentées notamment lors d'infections parasitaires. Nous étudions actuellement cette hypothèse dans un système in vitro d'histocultures de villosités chorioniques que nous avons mis en place et validé.

Le contact avec des cellules infectées aboutit à un passage de virus du pôle apical au pôle basolatéral des cellules trophoblastiques dans un modèle de reconstitution d'une barrière trophoblastique in vitro. Ce passage est également modulé par des cytokines ou chimiokines dont nous avons démontré la présence dans l'environnement placentaire ex vivo. Les mécanismes impliqués dans l'augmentation ou l'inhibition du passage par ces facteurs sont actuellement en cours d'étude. En collaboration avec le Centre Pasteur du Cameroun et l'équipe PHPT (" Perinatal HIV Prevention Trial ") en Thaïlande, nous avons entrepris une étude multicentrique ex vivo visant à déterminer l'effet sur l'environnement placentaire de l'infection VIH-1 et de traitements antirétroviraux (ARV) préventifs (nature et durée) de la transmission, administrés aux femmes enceintes VIH-1 positives. Des différences de profils sont observées en fonction des groupes d'étude. Les données cliniques, biologiques et pharmacologiques sont recueillies et seront prises en compte dans l'analyse finale des résultats. En parallèle, l'impact du VIH-1 et des molécules antirétrovirales sur l'environnement placentaire est étudié directement sur les histocultures de villosités chorioniques.

Ces études devraient permettre de mieux comprendre les paramètres impliqués dans le contrôle de la TME du VIH-1 et de mieux aborder le développement et l'évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques de la prévention de la TME.

II - Infection du thymus par le VIH-1, incidence sur la thymopoïèse et la lymphopénie CD4. Possibilité de corriger la lymphopénie T CD4 par immunothérapie grâce à l'Interleukine 7. Responsable : Nicole ISRAEL

Le thymus est l'organe de production des lymphocytes T (thymopoïèse). Or cet organe peut être infecté par le VIH. Nous avons étudié les conditions du microenvironnement thymique qui favorisent la réplication du VIH-1 dans le thymus. Nos premières études ont été réalisées in vitro en utilisant un système physiologiquement pertinent qui consiste en une coculture de thymocytes primaires humains avec des cellules du stroma thymique : les cellules épithéliales. Grâce à ce système, nous avons déterminé : 1) les cytokines qui favorisent la réplication du virus (le TNF et l'IL-7) ; 2) les sous-populations de thymocytes permissives au virus (les thymocytes matures CD4+ et les thymocytes immatures intermédiaires) ; 3) la capacité de survie de ces sous-populations lors de leur infection (les thymocytes matures se comportent comme un réservoir viral) ; 4) l'évolution du tropisme du virus (de CCR5 à CXCR4) dans les populations infectées. De façon complémentaire, étant donné le rôle crucial de l'IL-7 dans la thymopoïèse mais aussi son rôle dans la réplication virale, nous nous sommes demandé si cette cytokine pouvait favoriser la reconstitution des CD4 sans augmenter la charge virale in vivo. C'est effectivement ce que nous avons démontré chez le macaque infecté par le SIV, en absence de tout traitement antirétroviral. Pour définitivement conclure sur l'intérêt de l'utilisation de L'IL-7 en tant que traitement complémentaire aux antirétroviraux dans le traitement du SIDA, nous étudions actuellement l'effet de l'IL-7 chez le macaque infecté par le SIV sous traitement antirétroviral.

Nos travaux actuels visent aussi à déterminer si l'infection des cellules dendritiques thymiques provoque ou non une modification du répertoire des cellules T.

III - Déterminants précoces de protection contre le SIDA chez le singe vert d'Afrique.

Responsable : Michaela C. MULLER-TRUTWIN

L'infection par un lentivirus simien (SIV) chez le singe vert d'Afrique (AGM) constitue un modèle d'études de la protection naturelle contre le SIDA, études que nous menons en étroite collaboration avec le laboratoire de Rétrovirologie de l'Institut Pasteur de Dakar, Sénégal. L'analyse de co-récepteurs et facteurs d'attachement du SIVagm (CCR5, DC-SIGN) indique une co-évolution entre le virus et son hôte. L'hypothèse d'une sélection de virus peu réplicatifs chez l'hôte naturel, à l'origine de l'absence de pathologie, a été écartée. En effet, des niveaux très élevés d'ARN viral sont détectés dans le sang et les tissus intestinaux dès la deuxième semaine de l'infection. Ces virémies élevées sont observées également chez d'autres porteurs naturels de SIV, tel que le mandrill porteur de SIVmnd. En dépit de cette réplication continue, les anomalies d'activation des lymphocytes T, décrites lors des infections VIH, ne sont pas observées lors de l'infection SIVagm. Contrairement à l'infection VIH, le niveau de réplication virale est très faible dans les ganglions d'AGM infectés. Ces observations nous conduisent à nous intéresser au rôle des cellules dendritiques dans les profils d'activation T. Nous étudions les interactions entre cellules dendritiques et lymphocytes T CD4+ en présence de SIVagm in vitro ainsi que la dynamique et les profils d'activation et maturation des cellules dendritiques et des lymphocytes T CD4+ en réponse à une infection SIVagm in vivo, en particulier au niveau des ganglions.

IV - Déterminants de résistance naturelle à l'infection par le VIH-1. Responsable : Gianfranco PANCINO

La sensibilité à l'infection VIH-1 varie selon les individus. Certains sujets exposés de façon répétée au VIH-1 semblent résistants à l'infection (sujets exposés non infectés ou ENI). Nos recherches visent à identifier et à caractériser les facteurs d'hôte impliqués dans la résistance à l'infection par le VIH-1, avec une attention particulière aux défenses innées. En collaboration avec les Instituts Pasteur du Réseau International, nous étudions des ENI, exposés par voie systémique (toxicomanes) ou sexuelle (partenaires de sujets séropositifs) au Vietnam, au Cambodge et en République Centrafricaine. Différents facteurs semblent participer à la résistance naturelle contre l'infection par le VIH-1 au sein de ces populations. En particulier, une réduction de la sensibilité à l'infection par le VIH-1 in vitro des cellules mononucléees sanguines de certains ENI est associée aussi bien à une résistance intrinsèque de leurs cellules CD4+ qu'à une activité inhibitrice de leurs cellules CD8+. De plus, une augmentation très significative de l'activité cytotoxique et sécrétoire des cellules  Natural Killer (NK) est détectée chez les ENI toxicomanes, en collaboration avec D. Scott-Algara. Ces résultats suggèrent que l'activation de compartiments de la réponse immune innée, éventuellement en synergie avec des facteurs de prédisposition, contribuerait à la protection de l'infection par le VIH-1. Nous abordons à présent l'étude du rôle des cellules NK, l'analyse du répertoire de ces cellules chez les ENI, en collaboration avec D. Scott-Algara et P. Paul, du Laboratoire d'E. Vivier à Marseille. Nos travaux actuels sont également centrés sur l'étude des mécanismes de restriction de la réplication du VIH-1 dans ses cellules cibles, lymphocytes T CD4 et macrophages. Dans un modèle d'infection in vitro de macrophages humains primaires, nous avons montré que la stimulation des RFc gamma, mimant la stimulation par des complexes immuns, induit une inhibition de la réplication du VIH-1. Cette inhibition est liée à la restriction de l'intégration du provirus dans le génome de l'hôte. Les mécanismes sous-jacents à l'inhibition de l'intégration sont actuellement à l'étude.

Mots-clés: VIH/SIV, SIDA, Résistance, Immunité innée, Persistance, Contrôle



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Magali JOULLIE, secrétaire IP, (mjoullie@pasteur.fr) BARRE-SINOUSSI Françoise, Professeur IP, DRE INSERM, fbarre@pasteur.fr

ISRAEL Nicole, Chef de Laboratoire IP, nisrael@pasteur.fr

MENU Elisabeth, CR1 INSERM, emenu@pasteur.fr

MULLER-TRUTWIN Michaela, Chargée de Recherche IP, mmuller@pasteur.fr

PANCINO Gianfranco, DR2 INSERM, gpancino@pasteur.fr

SCOTT-ALGARA Daniel, Chargé de Recherche IP, scott@pasteur.fr
BEQ Stéphanie, thésarde, sbeq@pasteur.fr

DELOBEL Pierre, MD, thésard, pdelobel@pasteur.fr

DOLCINI Guillermina, Véterinaire, thésarde, guidol@pasteur.fr

HERSCHKE Florence, DEA, herschke@pasteur.fr

PLOQUIN Mickael, thésard, mploquin@pasteur.fr

SAEZ-CIRION Asier, postdoc., asiersc@pasteur.fr

SCHMITT Nathalie, thésarde, nschmitt@pasteur.fr
AILLET Fabienne (Technicienne supérieure IP), fja1@pasteur.fr

CANNOU Claude (Aide de laboratoire, IP), bcannou@pasteur.fr

DAVID Annie (Ingénieur IP), annied@pasteur.fr

NUGEYRE Marie-Thérèse (Ingénieur IP), mnugeyre@pasteur.fr

PICQ Isabelle (Technicienne supérieure IP), ipicq@pasteur.fr

PROU-DELAIRE Marie-Claire (Agent de laboratoire, IP)

VERSMISSE Pierre (Technicien supérieur IP), pversmis@pasteur.fr

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