Portail IP   bandeau_genéral
imprimer
Imprimer
     Allergologie moléculaire et cellulaire


  Responsable : Marc DAËRON (daeron@pasteur.fr )


  resume

 

L'activation, la prolifération et la différenciation des cellules impliquées dans la réponse immunitaire sont contrôlées par un ensemble de récepteurs membranaires qui délivrent des signaux positifs et des signaux négatifs. L'intégration de ces signaux dépend des interactions de molécules intracellulaires recrutées séquentiellement dans un complexe de signalisation qui s'organise autour des récepteurs engagés simultanément et dont la composition varie avec le temps. En conséquence, les réponses immunitaires sont étroitement contrôlées et, bien que potentiellement délétères, les effecteurs immunitaires ne sont pas pathogènes chez les individus normaux. Le projet de recherche de l'unité repose sur l'hypothèse que les affections allergiques puissent être la conséquence de défaut(s) – affectant n'importe quelle étape de la réaction allergique – des régulations négatives qui préviennent la survenue des manifestations allergiques chez les individus normaux.



  rapport

cale

Nous avons démontré précédemment que les RFcγIIB, une famille de récepteurs pour la portion Fc (RFc) des IgG exprimés par la plupart des cellules d'origine hématopoïétique, sont capables d'inhiber l'activation et la prolifération cellulaire induite respectivement par les immunorécepteurs et des récepteurs de facteurs de croissance. Cette propriété dépend de la présence d'un Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif (ITIM) que nous avons identifié dans le domaine intracytoplasmique des RFcγIIB murins et humains et qui a été, par la suite, retrouvé dans un grand nombre de récepteurs inhibiteurs. L'inhibition exercée par les RFcγIIB est mise en route lorsqu'un ligand extracellulaire commun, comme des complexes immuns, co-agrège les récepteurs activateurs et les récepteurs inhibiteurs sur la même cellule. Ces résultats, essentiellement obtenus dans des expériences in vitro, ont été validés in vivo. Des souris rendues incapables d'exprimer des RFcγIIB ou un autre récepteur à ITIM par recombinaison homologue développent en effet des réactions anaphylactiques plus intenses, de même que des souris rendues déficientes pour SHIP1, la phosphatase qui est responsable des effets inhibiteurs des RFcγIIB. Notre projet de recherche a pour objectif d'évaluer la contribution de possibles défauts de la régulation due aux récepteurs à ITIM dans les maladies allergiques et de les caractériser, afin de développer des moyens de corriger ces éventuels défauts et/ou d'utiliser la régulation négative comme une nouvelle approche thérapeutique des affections allergiques.

Une mission de l'unité étant de faire la jonction entre recherche fondamentale et recherche clinique, les travaux qui y seront menés seront de trois types.

1. Un premier ensemble de travaux, essentiellement fondamentaux, continuera à explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires de la régulation négative exercée par les RFcγIIB. Une attention particulière sera apportée aux RFcγIIB humains qui, bien que très semblables à leurs homologues murins, ne sont pas identiques et dont le mécanisme de leurs propriétés inhibitrices est très mal connu.

2. Un deuxième ensemble de travaux, plus cliniques, visera à rechercher si la régulation négative fonctionne normalement ou non dans les cellules de patients atteints de diverses pathologies allergiques. Ces travaux porteront sur les propriétés inhibitrices des RFcγIIB mais également sur les propriétés activatrices des autres RFc coexprimés avec ces récepteurs et sur la modulation réciproque des signaux délivrés par ces deux types de récepteurs.

3. Un troisième ensemble de travaux cherchera à assurer la jonction entre les deux précédents. Il reposera sur la construction d'un modèle expérimental grâce auquel les rôles régulateurs des RFc humains pourront être étudiés in vivo dans des conditions se rapprochant de la physiologie humaine. Ce modèle consistera en des souris " humanisées " dont les RFc auront été remplacés par leurs homologues humains et auxquelles seront administrés des anticorps spécifiques humains, dirigés contre des allergènes majeurs impliqués dans les allergies humaines.

Mots-clés:



  publications

puce Toutes les publications 2003 sur notre base de données


  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
         

Rapports d'activité 2003 - Institut Pasteur
filet

Debut de Page recherche Portail Institut Pasteur

En cas de problèmes, de remarques, ou de questions concernant cette page Web écrire à rescom@pasteur.fr