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Version PDF      Pharmacologie des régulations neuro-endocrines


  Responsable : Rougeot Catherine (crougeot@pasteur.fr)


  resume

 

Le laboratoire concentre ses recherches sur la caractérisation fonctionnelle du premier régulateur physiologique de l'activité NeutralEndoPeptidase membranaire (NEP-Enképhalinase) identifié chez le rat, et nommé sialorphine, et sur la caractérisation moléculaire de nouveaux dérivés peptidomimétiques homologues fonctionnels de la sialorphine chez l'homme.



  rapport

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Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des antagonistes naturels des métallo-ectopeptidases, chez le rat et chez l'homme.

Dans une approche de "physiomic", nous avons établi les bases moléculaires témoignant de l'existence, chez les mammifères, d'un régulateur physiologique de l'activité d'une métalloecto-endopeptidase, la NEP (Neutral EndoPeptidase) ou Enképhalinase. Des arguments convergents, accumulés de 1992 à 2002, nous ont conduits à suggérer que, chez le rat, le médiateur physiologique nommé sialorphine, est impliqué dans la coordination tonique et dynamique des composants de la réponse comportementale adaptative de l'organisme à une agression. Ainsi, ce messager hormonal de signalisation extra-cellulaire est mobilisé, in vivo, sous contrôle neuro-endocrinien (androgène, adrénaline) et plus particulièrement dans les situations d'urgence (stress environnemental). D'autre part, nous avons montré que la sialorphine circulante est un antagoniste endogène de l'activité NEP, qui catalyse l'inactivation des hormones et neuropeptides contrôlant les réponses (i) cardio-vasculaire et inflammatoire (Substance P, Bradykinine), et (ii) nociceptive (Enképhalines), ainsi que ceux régulant (iii) les échanges homéostatiques du phosphate et du sodium (Atrial/Brain/C-type Natriuretic Peptides, ANP, BNP, CNP).

A l'aide de divers modèles de pharmacologie moléculaire et de pharmacologie comportementale, nous avons montré que la sialorphine chez le rat:

- In vitro, porte la signature comportementale cinétique caractéristique d'un inhibiteur compétitif de la NEP membranaire, que celle-ci soit issue des tissus nerveux (moelle épinière) ou des tissus périphériques cibles systémiques de la sialorphine, in vivo (rein, os, dent) (photo).

- In vivo, exerce une activité anti-nociceptive puissante, dans divers modèles d'analyse de la réponse comportementale algésique aiguë (périphérique, spinale et supraspinale) chez le rat mâle. De plus, une part importante des effets antalgiques induits par la sialorphine requiert l'activation des récepteurs opioïdes, notamment ceux de sous-types µ- et ?-opioïdes. Les récepteurs opioïdes ?etµsont impliqués dans la transmission des signaux opioïdergiques endogènes (enképhalines) et de l'agoniste opiacé alcaloïde exogène (morphine).

L'ensemble des résultats suggère que, chez le rat, la sialorphine en protégeant de l'inactivation par la NEP membranaire, les enképhalines endogènes libérées en réponse aux stimuli, potentialise leur fonction, µ- et ?-opioïdes récepteur-dépendant (Rougeot et al., manuscrit soumis). D'autre part, la sialorphine, le premier inhibiteur naturel de l'activité NEP-enképhalinase caractérisé chez le rat, se révèle être le prototype de molécules mimétiques d'intérêt thérapeutique chez l'homme, en particulier dans le traitement de la douleur.

Les approches conceptuelles et expérimentales futures consisteront à cerner l'ensemble des mécanismes moléculaires, cellulaires et physiologiques mis en jeu dans l'interaction de la sialorphine avec la NEP et/ou les autres membres de la famille des métallo-ectopeptidases à laquelle appartient la NEP, chez le rat et chez l'homme. Ainsi, nous établirons l'ensemble des paramètres biochimiques et physio-pharmacologiques gouvernant cette interaction et les conséquences intégrées au niveau cellulaire (lignées cellulaires établies et/ou transfectées avec les cDNA des diverses métallo-ectopeptidases) comme au niveau de l'organisme entier (modèles mammifères rongeurs et primates).

Photo: Images de macro- et micro-autoradiographies représentatives de la biodistribution des organes et tissus cibles systémiques de la sialorphine radiomarquée (3H), in vivo, chez le rat mâle : Analyses à l'aide des systèmes d'autoradiographie quantitative, Bêta-Imager et Micro-Imager (collaboration avec Ana Cardona, URE en Histotechnologie et Pathologie). La couleur rouge correspond au signal radioactif le plus élevé.

Mots-clés: Pharmacologie, Douleur, Stress, Médiateur peptidique hormonal, Métallo-ectopeptidases, Enkephalines



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
    Rougeot, Catherine, Institut Pasteur, (chef de laboratoire,crougeot@pasteur.fr) Desclaux, Mathieu, Etudiant DEA “Biologie et Productions animales” (ENSAR/U. Rennes1) Wisner, Anne, (Ingénieur de recherche Institut Pasteur,awisner@pasteur.fr)

Dufour,Evelyne, (Technicien Supérieur Institut Pasteur,edufour@pasteur.fr)

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