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Version PDF      Physiopathologie des Infections Lentivirales


  Responsable : Bruno HURTREL (bhurtrel@pasteur.fr)


  resume

 

L'Unité se consacre essentiellement à l'étude de la primo-infection dans les infections lentivirales. Nous avons mis en évidence que l'apoptose intense qui survenait durant cette période, en supprimant la réponse immunitaire antivirale, conditionnait le pronostic ultérieur de l'infection. La compréhension de ces interrelations, réplication virale — activation cellulaire - réponse immunitaire — apoptose, survenant durant la primo-infection, est fondamentale pour la mise au point d'un vaccin efficace dans l'infection par le HIV.



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La mise au point d'un vaccin ainsi que l'amélioration des traitements vis à vis du HIV, passent obligatoirement par une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette infection. C'est l'objectif de l'Unité de Physiopathologie des Infections Lentivirales. En utilisant le modèle macaque infecté par l'homologue du VIH chez le macaque, le SIVmac, l'Unité a concentré ses efforts sur deux problématiques, fondamentales pour la compréhension de la physiopathologie de l'infection par le HIV et impossibles à étudier chez l'homme: 1) l'étude des mécanismes de contrôle de la réplication virale durant la phase de primo-infection, l'objectif final de ce travail étant une réorientation des recherches vaccinales à développer, 2) l'étude des mécanismes physiopathologiques de l'encéphalopathie à HIV.

1) Analyse des mécanismes de contrôle de la réplication virale durant la phase de primo-infection par le SIV, relation avec l'évolution de la maladie

Cette phase ne peut faire l'objet de recherches cliniques chez l'homme, parce qu'elle est généralement asymptomatique et donc, non diagnostiquée. Le modèle animal macaque infecté par le SIVmac251présente une physiopathologie quasi identique à l'infection humaine par le HIV. Durant la primo-infection, les organes lymphoïdes sont au centre du processus physiopathologique car ils constituent à la fois une source de dissémination du virus mais aussi des cellules effectrices de l'immunité. Une analyse extrêmement précise de la réplication virale et des cellules cibles au sein des ganglions lymphatiques par immunomarquage et hybridation in situ combinés et au niveau circulant a permis de corréler l'aptitude de chaque individu à éliminer la charge virale durant la primo-infection avec l'évolution ultérieure de la maladie. Une étude exhaustive des événements virologiques et immunologiques survenant dans les jours qui suivent l'infection a montré l'existence de deux facteurs prédictifs : la précocité de la réplication virale et une immunodépression sévère qui suit le décours de la réplication survenant entre le 7ème et le 14ème jour post infection, qui diminue ou supprime les réponses immunitaires dirigées contre le SIV mais aussi contre des antigènes non apparentés. Cette immunodépression précoce est corrélée de façon très significative à l'apoptose survenant au sein des organes lymphoïdes. La réplication virale intense survenant durant la primo-infection induit donc successivement une immunostimulation, une réponse immunitaire puis une immunodépression plus ou moins importante qui déterminera la vitesse d'évolution ultérieure de la maladie.

La compréhension de la physiopathologie de la primo-infection induite avec des virus pathogènes et non pathogènes nous permet d'aborder les problèmes vaccinaux d'un point de vue physiopathologique. Dans un premier temps nous avons choisi d'orienter notre recherche sur la compréhension de la protection conférée par un virus atténué par une délétion dans le gène nef, le SIVmac?nef. Bien qu'un vaccin de ce type ne pourra jamais être utilisé chez l'homme de part sa pathogénicité potentielle, il est à ce jour l'un des rares qui protège de façon reproductible vis a vis d'un SIV pathogène. Comprendre le support immunitaire de cette protection devrait donc permettre d'orienter les recherches vaccinales ultérieures. Nous avons ainsi pu montrer que la protection conférée par ce virus SIVmac?nef n'était pas une protection d'infection mais de maladie, puisque le virus de challenge a pu être retrouvé sous forme recombinante avec le virus de vaccination 6 ans après l'inoculation d'épreuve.

2) Physiopathologie des encéphalopathies induites par les infections lentivirales

Les problèmes posés par la neuropathologie associée au SIDA, complication majeure de cette maladie, restent dans leur ensemble incompris. Ceci vient du fait que l'analyse chez l'homme est extrêmement malaisée puisque ne sont accessibles que le liquide céphalo-rachidien et les prélèvements anatomopathologiques post mortem des phases terminales. Le modèle macaque infecté par le SIVmac251 présente des encéphalopathies identiques à celles décrites chez l'homme, il permet donc des études exhaustives longitudinales. Avec ce modèle nous avons mis en évidence le passage de cellules infectées, essentiellement d'origine monocytaire, au sein de l'encéphale durant la primo-infection. Ces cellules infectées induisent une encéphalopathie latente constituée d'une astrocytose associée à une microgliose et une infiltration monocytaire et lymphocytaire. Par hybridation in situ, il a été montré que tout au long de l'infection, le virus était présent et se répliquait à bas bruit au sein du système nerveux central (SNC) dans les cellules issues de la lignée monocytaire (macrophage, microglie). Afin de tester les différentes hypothèses actuellement évoquées pour expliquer la neuropathogénicité du HIV, nous avons effectué dans ce modèle une quantification très rigoureuse des lésions présentes dans le SNC que nous avons comparées aux productions virales. Nous avons montré l'absence de relation entre la charge virale et les lésions cérébrales induites. Afin de caractériser les cellules impliquées dans la neuropathogénèse, nous avons mesuré, dans le modèle SIVmac251, l'expression des cytokines au sein du SNC. Nous avons observé une expression de TNF a, de l'IL6 et de l'IL1 b associée à l'infection précoce du SNC durant le passage des monocytes infectés. Durant les phases asymptomatique et symptomatique, une relation a été mise en évidence entre l'expression de l'IL1 b, et surtout de l'IL6 et les lésions de la myéline. Ces résultats montrent l'existence d'un mécanisme lésionnel indirect via des facteurs diffusibles produits par les cellules gliales activées.

Mots-clés: Virologie, sida, primo-infection, apoptose, encephalopathie



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Guesdon, Sylviane,cayre@pasteur.fr Hurtrel Bruno, IP, Chef de Laboratoire,bhurtrel@pasteur.fr

Estaquier Jérôme – INSERM – Chargé de Recherche,jestaqui@pasteur.fr

Ho Tsong Fang Raphaël, Etudiant en Thèse,rhotsong@pasteur.fr

Viollet, Laurence, DEA,lviollet@pasteur.fr

Cumont Marie-Christine, ITA,mcumont@pasteur.fr

Monceaux Valérie, ITA,vmonceau@pasteur.fr


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