Nos travaux ont pour objectif d'analyser les modes de perception, de traitement et de stockage des informations sensorielles. Nous savons aujourd'hui que certaines régions du cerveau adulte sont le siège d'une neurogenèse permanente, permettant ainsi l'addition ou le remplacement de neurones inscrits dans un circuit nerveux mature. Sur un plan fonctionnel, l'étude du système olfactif permet d'évaluer les conséquences de cette neurogenèse puisque l'organe sensoriel de l'odorat, et le premier relais cérébral de l'information olfactive, renouvèlent leurs neurones. En combinant des études moléculaires, neuroanatomiques, électrophysiologiques et comportementales, notre démarche expérimentale cherche à préciser comment l'acquisition et la rétention de traces mnésiques prennent place dans un réseau neuronal en réorganisation permanente. Notre objectif est de montrer comment les remaniements morphologiques et fonctionnels des réseaux de neurones sont particulièrement adaptés aux taches d'apprentissage sensoriel qui persistent chez l'adulte. Enfin, en décrivant les conséquences des capacités régénératrices du cerveau adulte sur certaines fonctions cognitives, nos travaux permettent d'envisager des stratégies visant à mettre à profit la neurogenèse du cerveau adulte pour compenser les pertes neuronales caractérisant les maladies neurodégénératives (maladies à Prions plus particulièrement).

Nos travaux sur le traitement et la conservation de l'information sensorielle visent à préciser les bases cellulaires et moléculaires de la perception olfactive, de l'apprentissage et de la mémoire. Nos recherches ont été orientées de plus vers l'analyse des conséquences fonctionnelles de la neurogenèse adulte sur les fonctions cognitives. Rappelons que l'étude du système olfactif permet d'évaluer les conséquences de cette neurogenèse puisque tant l'organe sensoriel de l'odorat (l'épithélium olfactif), que le premier relais cérébral de l'information olfactive (le bulbe olfactif), renouvellent leurs neurones. En combinant des approches moléculaires, neuro-anatomiques, électrophysiologiques et comportementales, l'unité a cherché à préciser comment l'acquisition et la rétention de traces mnésiques prennent place dans un système dynamique soumis à une réorganisation permanente.

Dans ce contexte, nous avons montré comment les remaniements morphologiques et fonctionnels des réseaux de neurones sont particulièrement adaptés aux taches d'apprentissage qui persistent chez l'adulte. Les résultats obtenus durant l'année 2002 ont porté sur : 1) les propriétés électrophysiologiques des neurones relais du bulbe olfactif qui permettent de traiter l'information sensorielle puis de conserver temporairement cette information ; 2) les remaniements de l'organisation anatomique et fonctionnelle du système olfactif induits par des facteurs environnementaux ; 3) les conséquences du renouvellement des neurones bulbaires, tant sur le traitement de l'information qu'au niveau comportemental ; 4) la fonction de la protéine Prion cellulaire et des protéines de la matrice extracellulaire sur la régulation de la neurogenèse chez l'adulte.

1) Encodage de l'information sensorielle dans le bulbe olfactif (Lagier S et Lledo PM)

En examinant les variations temporelles d'activité déclenchée par les stimuli sensoriels, nous avons montré l'importance des interactions entre les cellules principales (cellules mitrales) et les interneurones GABAergiques du bulbe olfactif. Fondée sur différentes approches expérimentales (morphométrie, immunohistologie et électrophysiologie), l'analyse précise des différents constituants du bulbe olfactif a permis de dresser une description morpho-fonctionnelle détaillée des éléments participant à la formation d'assemblées synchroniques. À cet égard, l'exploration électrophysiologique des activités rythmiques (30-80 Hz) bulbaires montre que la neurogenèse permet différents degrés de traitement de l'information olfactive. Nous avons observé que la production et/ou l'élimination d'interneurones avait d'importantes conséquences tant sur la durée, l'amplitude et la fréquence des rythmes bulbaires.

2) Modulation du nombre d'interneurones selon le degré d'activité bulbaire (Rochefort C, Saghatelyan A, Gabellec MM, Gheusi G et Lledo PM)

Afin de mieux comprendre les mécanismes qui prennent place au cours de la neurogenèse, ce travail avait pour objectif de rendre compte du rôle d'un certain nombre de facteurs susceptibles d'influencer le renouvellement des neurones. Différents modèles et situations pouvant conduire à une réduction ou une élévation des processus de neurogenèse bulbaire ont été étudiés. À ce titre, il a été rendu compte des effets d'un enrichissement spécifiquement olfactif sur la morphogenèse et les facultés olfactives de souris (Rochefort et coll., 2002). À l'inverse, nous avons montré qu'une réduction du niveau d'activité bulbaire (privations unilatérales des entrées sensorielles) réduisait les capacités d'auto-organisation bulbaire. Ces travaux ont mis en évidence les remarquables capacités d'adaptation du bulbe olfactif ainsi révélées par la surexposition ou la privation sensorielle. Selon ces travaux, le nombre d'interneurones bulbaires nouvellement générés semble donc dépendre étroitement du niveau d'activité bulbaire. Ces changements de nombre de neurones permettent de modifier le traitement de l'information sensorielle, ceci dés le premier relais central, et par conséquent, moduleraient les processus perceptifs et mnésiques selon l'histoire et/ou l'environnement d'un individu (Lledo et Gheusi, 2002).

3) La migration et maturation des précurseurs neuronaux chez l'adulte (Carleton A et Lledo PM)

Les neuroblastes issus de la zone germinative sous-ventriculaire prolifèrent localement, empruntent un courant de migration rostral tangentiel, puis intègrent les couches profondes du bulbe olfactif, selon une migration de type radiaire. Issues d'une région distante du bulbe olfactif, les cellules souches en division ont été marquées et suivies jusque dans le bulbe olfactif à l'aide de la GFP (collaboration avec Pierre Charneau). Nous avons caractérisé les étapes cellulaires et moléculaires qui participent à la migration, au renouvellement et à l'intégration des interneurones bulbaires chez l'adulte.

4) La migration des précurseurs neuronaux au cours de l'embryogenèse (Carleton A et Lledo PM)

On considère que la capacité à produire de nouveaux neurones, chez l'adulte, résulte de propriétés embryonnaires qui perdurent uniquement dans certaines régions (essentiellement l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux). Afin de préciser si les mécanismes qui participent au développement du cerveau sont similaires à ceux qui sont observés chez l'adulte, nous nous sommes intéressés à la production des neurones embryonnaires. L'objectif était de caractériser la nature de la migration des inter-neurones générés durant les périodes embryonnaires de E12 à E14. Ce travail a permis de mieux comprendre les lois qui régissent la production, la migration et la maturation des interneurones embryonnaires. Les résultats de cette étude soulignent les différences des processus moléculaires et cellulaires qui distinguent la neurogenèse embryonnaire de celle de l'adulte.

5) Mise en place précoce des fonctions olfactives (Lemasson M, Gheusi G et Lledo PM)

En cherchant à établir des corrélats entre, d'une part, les capacités précoces des nouveau-nés à établir un lien d'attachement sélectif avec la mère ou un contexte social particulier et, d'autre part, la neurogenèse post-natale des interneurones bulbaires, nos travaux permettent d'évaluer l'impact de l'épigenèse sur les remaniements morpho-fonctionnels du réseau bulbaire en cours de développement.

6) Fonction de la PrPc (De Chevigny A, Gabellec MM, Carleton A et Lledo PM)

Notre objectif a été de préciser la fonction de la PrP cellulaire (PrPc) en utilisant des souris transgéniques dépourvues ou bien surexprimant la forme PrPc. Nous avons choisi de combiner divers techniques de biologie cellulaire (immunohistologie, cultures cellulaires, localisation aux rafts) afin de préciser, in vivo et in vitro, la fonction de la PrPc dans les processus de neurogenèse et/ou de mort cellulaire des neurones, chez l'animal adulte. Le système d'étude choisi a été la zone germinative de la paroi des bords ventricules latéraux (ZSV) pour aborder l'étude de la PrPc sur la prolifération, la migration, la différenciation et la synaptogénèse. Ce travail devrait permettre de préciser la relation éventuelle qui lie l'absence ou la surexpression de PrPc à certains dysfonctionnements des réseaux neuronaux.

Photo 1 : Distribution des facteurs trophiques dans le bulbe olfactif.

Photo 2 : Oscillations induites par les odeurs dans le bulbe olfactif.

Mots-clés: Cellules souches, Développement, Interneurones, Neurogenèse, Prion, Oscillations