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Version PDF      Papillomavirus


  Responsable : Gérard ORTH (gorth@pasteur.fr)


  resume

 

Certains papillomavirus humains (PVH) ont un potentiel oncogène. Ces virus provoquent le plus souvent des infections inapparentes des muqueuses génitales ou de la peau. Ils peuvent induire des lésions intra-épithéliales qui régressent le plus souvent ou persistent et, parfois, se transforment en cancer. Ce processus est responsable, en particulier, de la grande majorité des cancers du col de l'utérus. Des maladies modèles nous permettent d'analyser les facteurs responsables des variations individuelles de sensibilité à ces virus, ainsi que les mécanismes mis en jeu.



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Gènes de prédisposition à l'infection par les PVH oncogènes : l'épidermodysplasie verruciforme Responsable : Michel Favre

L'épidermodysplasie verruciforme (EV), une génodermatose autosomique récessive rare, se caractérise par une sensibilité anormale au PVH5 et à des PVH apparentés. L'infection par le PVH5 confère aux patients un risque de développer des cancers cutanés. Les PVH de l'EV sont très répandus mais leur pouvoir pathogène pour la population générale reste incompris. L'analyse génétique de familles consanguines, réalisée en collaboration avec L.-A. Rueda (Bogota) et B. Bouadjar (Alger), nous a permis de localiser un locus majeur de sensibilité à l'EV (EV1) dans la région chromosomique 17q25. Nous avons très récemment identifié des mutations non-sens affectant deux nouveaux gènes adjacents (EVER1, EVER2,) localisés dans ce locus. Ces mutations ségréguent, à l'état homozygote, avec la maladie et inactivent l'un ou l'autre de ces gènes. Les protéines EVER1 et EVER2 ne montrent pas d'homologie avec les protéines humaines connues. Elles sont localisées dans le réticulum endoplasmique (Photo ). Cette première identification de gènes conditionnant la sensibilité à un PVH oncogène ouvre des perspectives nouvelles pour la compréhension des mécanismes cellulaires ou immunologiques qui contrôlent la latence et le pouvoir pathogène des PVH. Nos travaux ont pour objet d'établir la fonction de ces gènes.

Les PVH associés à l'épidermodysplasie verruciforme jouent-ils un rôle dans le psoriasis ? Responsables : Michel Favre, Gérard Orth

Le psoriasis est une dermatose hyperproliférative, inflammatoire, comportant une composante génétique importante. L'activation de lymphocytes T par des antigènes, non identifiés, des kératinocytes joue un rôle central dans la pathogénie de la maladie. En collaboration avec S. Majewski et S. Jablonska (Varsovie), nous avons montré que la prévalence des anticorps spécifiques des protéines de la capside du PVH5 (le génotype associé aux carcinomes de l'EV) est de 10 à 20 fois plus élevée chez les patients psoriasiques que dans la population générale. Nous avons détecté ce virus et d'autres PVH de l'EV dans plus de 80 % des lésions de psoriasis, par la technique de PCR. Le locus EV1 de sensibilité à l'EV est situé au sein d'un locus de prédisposition au psoriasis familial dans la région 17q25. Nous cherchons à déterminer si la variabilité des gènes EVER1 et EVER2 joue un rôle dans la pathogenèse du psoriasis et si l'expression de certaines protéines des PVH de l'EV contribue à l'hyperprolifération des kératinocytes et aux phénomènes auto-immuns qui caractérisent cette maladie.

Facteurs génétiques contrôlant l'évolution des lésions associées aux PV oncogènes. Responsable : Françoise Breitbrud.

Nous étudions les facteurs déterminant la régression ou la persistance et la transformation maligne des verrues induites chez le lapin par le PV du lapin cottontail, dont nous avons caractérisé deux sous-types (PVLCa et b). Nous avons montré que cette évolution dépend, à la fois, du sous-type viral et de gènes polymorphes du CMH mis en jeu dans la fixation des peptides antigéniques et leur présentation aux lymphocytes T. Nous avons identifié un haplotype de ces gènes qui, à l'état homozygote, est associé, selon le virus, à la régression (PVLCb) ou à la persistance (PVLCa) des verrues. Nous avons observé que cette régression met en jeu une infiltration massive des verrues par des cellules T CD4+, puis par des cellules T CD8+ et des macrophages. En utilisant des génomes chimères (hybrides) infectieux construits in vitro par échange de diverses régions des ADN viraux, nous avons identifié la région du génome codant la protéine virale qui constitue la cible de la régression. Cette région contient le gène des oncoprotéines E6 et celui de la protéine E8, spécifique du PVLC, dont nous avons montré le rôle majeur dans la formation et la croissance des verrues. Ces données montrent, sans ambiguïté, le rôle des facteurs immunogénétiques de l'hôte et celui de la variabilité virale dans l'expression du potentiel oncogène d'un papillomavirus.

PVH génitaux, néoplasies intra-épithéliales du col utérin et infection par le VIH Responsable : Gérard Orth

L'infection par le VIH et l'immunodéficience qui en résulte s'accompagnent d'une prévalence élevée et d'une gravité accrue des néoplasies intra-épithéliales cervicales (NIC), précurseurs potentiels des carcinomes du col de l'utérus. En collaboration avec I. Heard (Hôpital G. Pompidou), nous étudions l'impact des nouveaux traitements anti-rétroviraux sur la régression des NIC vers la normalité ou une sévérité moindre, chez des patientes séropositives. Cette étude a révélé une probabilité de régression deux fois plus élevée chez les patientes sous trithérapie. L'augmentation du taux de cellules CD4+ liée à ce traitement a été plus grande lorsqu'une régression a été observée. Ceci suggère une restauration de l'immunité cellulaire spécifique. Cependant, l'étude virologique des patientes a montré que l'infection du col utérin par les PVH potentiellement oncogènes persiste, dans la majorité des cas, malgré la régression. L'effet de la trithérapie est donc insuffisant pour que soit modifiée la surveillance gynécologique des patientes infectées par le VIH.

Photo : Localisation cytoplasmique de la protéine EVER1: La protéine EVER1 (a) a la même localisation que la calnexine (b), une protéine du réticulum endoplasmique.

Mots-clés: Papillomavirus oncogènes, gènes de sensibilité, épidermodysplasie verruciforme, psoriasis, cancer du col de l’utérus, VIH, virologie, génétique



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  SENLECQUES, Danielle, (dsenlecq@pasteur.fr) ORTH, Gérard, Institut Pasteur, (Professeur, gorth@pasteur.fr)

BREITBURD, Françoise, INSERM, (DR2, fbreit@pasteur.fr)

FAVRE, Michel, INSERM (DR2, mfavre@pasteur.fr)

BERGERON, Christine, Pasteur-CERBA, (Chef de laboratoire associé, bergeron@pasteur-cerba.com)

SALMON, Jérôme, doctorant (jsalmon@pasteur.fr)

NONNENMACHER, Mathieu, doctorant (mnonnen@pasteur.fr)

BERTAUX, Claire, étudiante DEA

MAHE, Emmanuel, Chef de clinique-assistant, Hôpital Bichat (quart temps)

ZYGADLO, Agnieszka, étudiante DEA (29/10/01– 30/09/02)

KIM, Chul-Jang, Postdoctorant (03/09/01-28/06/02)

LI VIGNI, Rosalba, Postdoctorante (01/02/01 – 01/03/02)

CASSONNET, Patricia, (Technicienne supérieure de laboratoire, pcassonn@pasteur.fr)

FLAMANT, Patricia, (Technicienne de laboratoire qualifiée, pflam@pasteur.fr)

LEMOINE, Nadine, (nlemoine@pasteur.fr) (mi-temps)

PONS, Christian, (Technicien d’animalerie, cpons@pasteur.fr)

AJINCA, Marthe (Agent de laboratoire)


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