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Version PDF      Neurobiologie Moléculaire - CNRS URA 2182


  Responsable : CHANGEUX, Jean-Pierre (changeux@pasteur.fr)


  resume

 

Au cours de l'année 2002, l'Unité a proposé un modèle de la structure 3D de site actif et du site activateur par le Ca++ des récepteurs nicotiniques et de ses transitions conformationnelles ; démontré l'importance de facteurs de transcription de type Ets dans le développement in vivo de la jonction neuromusculaire ; construit une souris knockout alpha6 ; montré l'importance de la sous-unité beta2 à la réponse d'éveil à un stress hypoxique.



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Les travaux de recherche de l'unité de " Récepteurs et Cognition CNRS URA 2182 " portent sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine, une protéine qui intervient dans la transformation du signal chimique en signal électrique au niveau de la membrane postsynaptique de la jonction neuromusculaire et de celle de synapses nicotiniques centrales.

L'unité poursuit trois objectifs : (1) l'identification des structures élémentaires de la molécule réceptrice engagées dans la reconnaissance des effecteurs cholinergiques, dans le transport ionique et dans leurs divers couplages "allostériques" et " up regulation " ; (2) l'identification des mécanismes régulateurs d'expression génique responsables de la distribution des récepteurs nicotiniques au niveau de la membrane postsynaptique du muscle ; et (3) l'étude del'ensemble des processus intervenant au niveau des neurones du système nerveux central, dans le contrôle moteur, l'apprentissage, la dépendance à la nicotine et dans diverses pathologies cérébrales. Pour parvenir à ces objectifs, de nombreuses méthodes sont utilisées : marquage par photo-affinité dans des conditions de mélange rapide et microséquençage des peptides marqués, mutagénèse dirigée, analyse par cinétique rapide des récepteurs sauvage et mutant, cristallisation de la protéine purifiée et examen par diffraction des rayons X, hybridation in situ, analyse de promoteurs, transfection par injection d'ADN, transgénèse et inactivation génique conditionnelle in vivo, clonage de facteurs de transcription, etc., auxquelles s'ajoutent les méthodes de la biologie cellulaire. Les éventuelles applications de cette recherche à la pathologie portent (1) sur la pharmacologie du muscle innervé et des diverses espèces de récepteurs nicotiniques centraux concernés par l'anesthésie générale, l'activation cognitive, la mémoire, la neuroprotection et la dépendance à la nicotine ; (2) sur les phénomènes pathologiques associés à la dénervation du muscle squelettique et à la myasthénie, ainsi que (3) sur les troubles centraux qui résultent d'altérations, ou qui affectent les récepteurs nicotiniques : épilepsie, maladie d'Alzheimer ou de Parkinson, analgésie, vieillissement et dépendance à la nicotine.

Parmi les travaux originaux publiés en 2002, on notera :

1) la proposition d'un modèle informatique de la structure tridimensionnelle du domaine extracellulaire des récepteurs nicotiniques musculaires et neuronaux et des sites de liaison de l'acétylcholine et du Ca++ (Le Novère et coll. 2002) ;

2) la démonstration par modélisation moléculaire d'une différence de conformation du site actif en présence de toxine alpha (état de repos) et en présence d'agoniste (état actif ou désensibilisé) (Fruchart-Gaillard et coll. 2002) ;

3) la mise en évidence d'altérations de la morphologie et de la composition moléculaire de la jonction neuromusculaire avec la surexpression in vivo d'un mutant Ets dominant, première démonstration du rôle d'un facteur de transcription spécifique sur le développement synaptique (de Kerchove d'Exaerde et coll. 2002) ;

4) la construction d'une souris invalidée pour la sous-unité alpha6 du récepteur neuronal et la démonstration que cette sous-unité intervient dans la liaison du conotoxine MII (Champtiaux et coll. 2002) ;

5) l'altération de la réponse d'éveil à un stress hypoxique de souris invalidées pour la sous-unité beta2, modèle animal plausible de la mort subite du nourisson (Cohen et coll. 2002) ;

6) les changements à long terme dans la libération de dopamine lors d'une injection locale unique de nicotine au niveau du VTA (Ferrari et coll. 2002) ; l'effet protecteur de l'activation de récepteur neuronal contenant la sous-unité beta2 contre une lésion excitotoxique et l'effet opposé du récepteur contenant la sous-unité alpha7 (Laudenbach et coll. 2002).

Mots-clés: récepteur nicotinique de l’acétylcholine, protéines allostériquess, apprentissage, souris knockout



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KERSZBERG, Michel, CNRS, DR2 :mkersz@pasteur.fr

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LE NOVÈRE, Nicolas, CNRS, CR2 (stagiaire) :lenov@pasteur.fr

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CHAMPTIAUX, Nicolas, Etudiant en thèse :champtia@pasteur.fr (ATER Collège de France)a passé sa thèse le 24 Septembre 2002 et a quitté le labo début novembre 2002

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SUNESEN, Morten, Postoc danois : MSUNESEN@pasteur.fr (bourse danoise)

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PONS, Ingénieur d’Etude, Collège de France :spons@pasteur.fr

SALMON, Anne-Marie, Ingénieur de Recherche, Pasteur

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