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Version PDF      Expression des Gènes Eucaryotes


  Responsable : Mario M. Zakin (mzakin@pasteur.fr)


  resume

 

L'Unité étudie les mécanismes responsables de la régulation de l'expression tissu-spécifique des gènes. Ces études aident également à comprendre le rôle et l'importance du produit de chaque gène analysé, aussi bien dans un contexte normal que pathologique. Nous utilisons comme modèles les gènes humains codant pour la transferrine et pour un groupement de gènes codant pour les apolipoprotéines A-I/C-III/A-IV.



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Expression du gène de la transferrine humaine (Bruno Baron)

La transferrine (Tf) est la protéine plasmatique responsable du transport du fer. L'expression du gène de la Tf humaine (TfH) exige des combinaisons différentes de facteurs transcriptionnels dans les systèmes hépatique, testiculaire et nerveux. Nous nous intéressons actuellement à l'expression de la TfH dans le système nerveux central, dans lequel il semble que la Tf synthétisée par les oligodendrocytes (OLs) joue un rôle important dans les étapes précoces de la myélinogénèse. Des souris transgéniques surexprimant la TfH ont été construites. Elles présentent une forte augmentation (30%) de la quantité de myéline totale, tant au niveau des phospholipides, galactolipides que des protéines de myéline. L'analyse en microscopie électronique montre que la myéline des souris transgéniques est parfaitement formée, correctement compactée, avec un nombre d'enroulements normal et que les axones paraissent plus denses et en meilleure santé. Des analyses comportementales ont montré que ces souris ont une amélioration significative de leur coordination motrice. Par hybridation in situ et immunocytochimie sur des cultures primaires d'Ols nous montrons que la surexpression de Tf semble aboutir à une accélération de la différenciation des OLs. Nous étudions actuellement l'impact de cette surexpression sur la mise en place précoce de la myélinisation en effectuant des observations dynamiques par IRM du développement du cerveau de souriceaux normaux et transgéniques. D'autre part, nous avons montré que la Tf est surexprimée dans la rétine dans les cellules gliales de Müller. Nous cherchons à voir si la surexpression de Tf, protéine capable de capter des radicaux libres comme les cations métalliques, a un impact sur les dégénérescences liées au vieillissement de la rétine. Par ailleurs, nous mettons en place des systèmes permettant d'obtenir l'invalidation conditionnelle de la Tf par le système Cre-lox. Ces souris devraient nous permettre de mieux comprendre le rôle de la Tf dans le système nerveux central, la rétine et les cellules de Sertoli.

Etudes sur le groupement de gènes codant pour les apolipoprotéines humaines A-I/C-III/A-IV (Mario M. Zakin)

Le groupement de gènes codant pour les apolipoprotéines A-I/C-III/A-IV est impliqué dans le métabolisme et le transport des lipides. Nous avons développé des lignées de souris transgéniques exprimant les trois gènes humains. L'établissement de ce modèle animal nous a permis d'étudier la régulation de l'expression coordonnée de ces gènes et d'analyser les effets de leurs produits sur différents aspects du processus athérogène. Ainsi, nous avons démontré que ces animaux, dans un fond génétique déficient en apoE, sont protégés contre l'athérosclérose malgré une forte hypertriglycéridémie. L'expression des trois gènes humains diminue également l'athérogénèse chez les souris transgéniques soumises à une régime riche en graisse et en cholestérol. Des lapins transgéniques exprimant les trois gènes humains ont également été générés (en collaboration avec L.M. Houdebine). Les souris et lapins transgéniques pour le groupement humain sont très utiles pour l'étude de l'expression coordonnée des trois gènes ainsi que pour la conception et le criblage de nouveaux médicaments. Nous avons aussi développé des lignées de souris transgéniques exprimant l'apolipoprotéine A-IV (apoA-IV) humaine. L'expression de cette protéine chez les souris avec un fond génétique déficient en apoE, protège ces animaux contre l'athérosclérose, sans que les taux de HDL-cholestérol soient augmentés. La mesure des paramètres d'oxydation des lipides et des protéines dans ces souris suggèrent fortement que l'apoA-IV agit in vivo comme un agent antioxydant. Actuellement, nous étudions les interactions entre les infections et le processus inflammatoire observées dans l'athérosclérose. Nos premiers résultats montrent que les souris apoEo traitées avec LPS sont un excellent modèle pour étudier l'influence d'une inflammation chonique sur le métabolisme lipidique et l'athérosclérose. Récemment nous avons pu déterminer l'effet de l'expression de l'apo A-IV chez les souris apoEo soumises à des injections répétées de LPS.

Mots-clés: Transferrine, myélinogénèse, apolipoprotéines, athérosclérose



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Croullebois Elisabeth -celisa@pasteur.fr Baron Bruno – Chargé de Recherche IP –bbaron@pasteur.fr

Guillou Florian – Directeur de Recherche INRA –fguillou@pasteur.fr

Elfant David – Etudiant maitrise

Garcia-Otin Angel – Stagiaire post-doctoral

Piaud Oriane – Etudiante DEA

Recalde Delia – Stagiaire post-doctorale

Lamant Matthieu – Etudiant DEA

Pidoux Josette – Technicienne Supérieure IP –jpidoux@pasteur.fr

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