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Version PDF      Génétique Moléculaire de la Morphogénèse - CNRS URA 1947


  Responsable : ROBERT, Benoît (brobert@pasteur.fr)


  resume

 

Notre laboratoire étudie les mécanismes de l'induction embryonnaire chez les vertébrés. Nous analysons en particulier le rôle des gènes à homéoboîte Msx1 et Msx2, qui sont exprimés dans des régions d'induction, dans la transduction de signaux de différentes voies de signalisation (BMP, WNT…), à l'aide de mutants de souris que nous avons produits. Nous analysons également les relations entre l'expression de ces gènes et la plasticité cellulaire, dans la perspective d'isoler des cellules souches somatiques.



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Le laboratoire de Génétique moléculaire de la Morphogenèse se consacre à l'étude des mécanismes d'induction à l'œuvre dans l'organogenèse, en particulier dans l'émergence et la morphogenèse du membre et dans la formation de la ligne médiane dorsale du tube neural, chez les vertébrés. Ce travail repose en grande partie sur l'analyse de souris mutantes pour les gènes à homéoboîte Msx1 et Msx2, que nous avons produites par recombinaison homologue.

Rôle des gènes de la famille Msx dans la morphogenèse du membre (Yvan Lallemand, Mathilde Maufras, Marie-Anne Nicola).

Les gènes à homéoboîte Msx1 et Msx2 sont exprimés essentiellement dans des régions d'induction entre ectoderme et mésoderme. Nous avons inactivé ces deux gènes par insertion du gène rapporteur nlacZ, ce qui permet de suivre leur expression pendant le développement de l'embryon et de mieux cerner les phénotypes mutants. Les mutants de Msx1 présentent à la naissance des défauts des dérivés du premier arc branchial (maxillaire, mandibule, bourgeons dentaires), qui sont létaux ; les mutants de Msx2 sont viables et fertiles, mais leurs follicules pileux sont altérés et ils perdent leur pelage. Ni l'une ni l'autre mutation n'affecte le développement du membre, mais leur combinaison entraîne des oligodactylies chez le double mutant homozygote et des polydactylies chez des mutants composés qui conservent un seul allèle fonctionnel pour l'un des deux gènes. Ces mutants ont par ailleurs des retards dans l'ossification des phalanges et dans la régression des membranes interdigitales. Tous ces défauts peuvent être reliés à des altérations de la voie de signalisation BMP4, qui joue de multiples rôles dans la morphogenèse du membre.

Rôle des gènes de la famille Msx dans la formation de la ligne médiane dorsale du tube neural (Antoine Bach, Yvan Lallemand, Marie-Anne Nicola).

Les gènes Msx1 et Msx2, ainsi que Msx3, sont également exprimés dans la ligne médiane dorsale du tube neural. Nous avons observé une hydrocéphalie chez le mutant de Msx1. L'analyse histologique montre que l'organe sub-commissural, structure épendymaire sécrétrice au niveau de la commissure postérieure du cerveau, est absent chez le mutant. Nos investigations montrent qu'en fait, c'est la totalité du toit du diencéphale qui est affectée. En l'absence de Msx1, plusieurs facteurs de signalisation normalement exprimés dans la ligne médiane dorsale (BMP, WNT,...) manquent, ce qui conduit à la répression de gènes exprimés plus latéralement. MSX1 est donc un facteur essentiel pour le fonctionnement de la ligne médiane du diencéphale comme centre de signalisation. L'analyse des phénotypes précoces et du double mutant Msx1/Msx2 montre que ces gènes sont requis pour l'expression de Wnt1, qui code une fonction essentielle pour la prolifération cellulaire dans les structures dorsales du tube neural. Nos observations indiquent que, à ce site également, les gènes Msx pourraient être impliqués dans la transduction des signaux d'induction entre ectoderme et neurectoderme.

L'expression de Msx comme signature d'un état de plasticité cellulaire (Marie-Anne Nicola; en collaboration avec Didier Montarras, Unité de Génétique moléculaire du Développement).

Aux sites d'induction, les gènes Msx sont exprimés dans des cellules mésenchymateuses qui prolifèrent et peuvent donner naissance à plusieurs lignages cellulaires (os, tendon, derme...). Ils sont également induits dans les blastèmes de régénération chez les amphibiens. Des travaux récents montrent que leur expression forcée dans des myotubes différenciés conduit ceux-ci à se fragmenter, entrer en prolifération et redonner, dans des conditions appropriées, des dérivés de plusieurs lignages. Ces propriétés suggèrent que l'expression de ces gènes peut être liée à un état de plasticité cellulaire caractéristique des cellules souches pluripotentes. Grâce au gène rapporteur nlacZ introduit dans Msx1 et Msx2, nous avons observé l'expression de ces gènes dans des cellules éparses chez la souris adulte, en particulier dans les vaisseaux sanguins. Les cellules vasculaires mises en culture prolifèrent tout en continuant à exprimer Msx et simultanément, des marqueurs de deux lignages distincts, endothélium et muscle lisse.

Mots-clés: Induction embryonnaire, bourgeon de membre, tube neural, signalisation intercellulaire, hydrocéphalie



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Demond, Anne (ademond@ pasteur.fr) Robert, Benoît, Institut Pasteur (Chef de Laboratoire,brobert@pasteur.fr)

Lallemand, Yvan, Institut Pasteur (Chargé de Recherche,yvanlal@pasteur.fr)

Bach, Antoine, Étudiant de thèse, Université de Paris XI

Maufras, Mathilde, Etudiante de DEA, Université Paris VI

Nicola, Marie-Anne (Ingénieur Institut Pasteur,manicola@pasteur.fr)

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