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Version PDF      Génétique des Nématodes


  Responsable : LAKOWSKI, Bernard (lakowski@pasteur.fr)


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Nous utilisons le nématode Caenorhabditis elegans comme modèle pour l'étude de modifications génétiques affectant les gènes des présénilines. Les présénilines sont essentielles pour le développement des animaux et les gènes humains correspondants sont impliqués dans des cas de maladie d'Alzeimer héréditaire. Nous avons identifié chez C. elegans plusieurs suppresseurs de gènes préséniline qui agissent en régulant un autre gène de la famille des présénilines. Les homologues humains de ces gènes sont impliqués dans la répression transcriptionnelle et limitent l'expression de nombreux gènes spécifiques des cellules neuronales.



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Le Nématode Caenorhabditis elegans est un excellent modèle pour l'étude de la neurobiologie et la biologie du développement. Nous utilisons C. elegans pour étudier la génétique des gènes de présénilines. Les présenilines sont des protéines polytopiques qui font partie d'un complexe de haut poids moléculaire pouvant cliver certains types de protéines dans leur domaine transmembranaire. Chez l'homme, des mutations dans les gènes codants pour les présenilines sont responsables de cas de maladie d'Alzheimer. Ces mutations affectent le processus de modification de la Protéine de Précurseur Amyloïde (APP). Chez les animaux, les gènes des présénilines sont essentiels pour le développement normal, par ce qu'ils sont nécessaires pour l'activation de récepteurs de type Notch.

Afin de mieux comprendre cette importante classe de protéines nous avons utilisé des approches génétiques chez C. elegans pour identifier des facteurs qui peuvent modifier l'effet de mutations dans les gènes de préséniline. La perte d'activité de sel-12 préséniline chez C. elegans entraîne un blocage complet de la ponte des oeufs. Un criblage génétique basé sur cette caractéristique nous a permis d'identifier 25 mutations qui définissent au moins six suppresseurs des gènes de préséniline (spr). Cinq de ces gènes ont été caractérisés. L' identité et la structure génétique de ces gènes suggèrent qu'ils font partie d'un même complexe. Nous avons cloné et caractérisé les gènes spr-3 et spr-4. spr-3 et spr-4 codent pour des protéines de type " doigt de zinc " de type C2H2 et sont assez semblables. Ils présentent une similarité avec le facteur REST (RE1 silencing transcription facture, aussi connu comme NRSF) répresseur humain transcriptionel. REST est essentiel pour la répression de l'expression de beaucoup de gènes neuronaux, tels que les canaux ioniques, dans les cellules non-neurales. REST agit en utilisant deux complexes indépendants de co-répresseurs, Sin3 et CoREST, qui ont tous deux une activité deacetylase au niveau des histones. Deux autres gènes de la famille spr, spr-1 et spr-5, codent pour des homologues de C. elegans qui sont les composants du noyau du complexe co-répresseur CoREST. SPR-5 est une protéine de la famille des polyamines oxidases et SPR-1 est une homologue de CoREST lui-même (Sophie Jarriault et Iva Greenwald, Genes & Dev. 2002). Nous avons cloné et caractérisé spr-5 et nous avons montré que SPR-1 et SPR-5 agissent en interaction. Toutes les mutations au niveau des gènes spr entraînant la suppression de sel-12 nécessitent l'activité d'un deuxième gène de préséniline, hop-1. Les mutations dans spr-3, spr-4 et spr-5 augmentent le taux de transcription du gène hop-1 dans les premiers stades larvaires alors qu'il est normalement extrêmement bas. Globalement, ceci suggère que SPR-3 et SPR-4 peuvent agir comme des répresseurs transcriptionels qui répriment normalement la transcription de hop-1 en recrutant un complexe co-represseur similaire au CoREST au niveau du locus hop-1. Les mutations de n'importe lequel de ces gènes suspendent la répression de hop-1 qui peut alors être assez fortement exprimé pour compenser le défault en sel-12.

Récemment, il a été montré que le complexe CoREST joue un rôle dans les interactions entre la partie centrale des histones et les régions éteintes de la chromatine (silent regions). L'extinction de l'expression de différentes régions génomiques est essentielle dans le destin d'une cellule. Ceci est vrai aussi bien pour une cellule nerveuse entièrement différenciée que pour une cellule souche. Un problème dans l'extinction au niveau génomique peut être associé à certains cancers. Les gènes spr de C. elegans fournissent un modèle génétique pour la compréhension des fonctions biologiques et biochimiques de complexes de type CoREST et la mise en évidence des facteurs de transcription associés.

Mots-clés: suppresseurs, répression transcriptionaux, extinction de gènes, Caenorhabditis elegans, Maladie d’Alzheimer



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  personnel

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    LAKOWSKI, Bernard, Institut Pasteur, Chargé de recherche (lakowski@pasteur.fr)   POUPEL, Olivier, technicien supérieur de laboratoire, (opoupel@pasteur.fr)

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