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Version PDF      Biologie des infections antivirales émergentes


  Responsable : DEUBEL Vincent (vdeubel@cervi-lyon.inserm.fr)


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L'équipe scientifique de l'Institut Pasteur est rassemblée dans l'Unité de Biologie des Infections Virales Emergentes (UBIVE) à laquelle sont rattachés le Centre National de Référence (CNR) des arbovirus et celui des fièvres hémorragiques virales (FHV) et le Centre Collaborateur OMS (CCOMS) des arbovirus et des FHV. L'UBIVE fait à la fois partie du Département de Virologie de l'Institut Pasteur à Paris, et de l'IFR128 créé en janvier 2003 " Biosciences Lyon-Gerland ». Les activités de surveillance, de diagnostic et de recherche sont réalisées dans les laboratoires P3 et de haute sécurité P4 « Jean Mérieux » qui appartiennent à la Fondation Mérieux.

Les CNR/CCOMS participent aux activités de surveillance des maladies émergentes et des zoonoses dans le cadre du réseau International des Instituts Pasteur et Instituts Associés (RIIPIA), des réseaux européens des maladies virales d'importation et d'expertise des agents de classe 4 et du pôle lyonnais OMS d'Alerte et de Réponse aux Epidémies. Les activités de recherche fondamentale de l'UBIVE sont principalement axées sur la pathogénie des FHV pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques et prophylactiques.



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Les CNR/CCOMS participent aux activités de surveillance des maladies émergentes et des zoonoses dans le cadre du réseau International des Instituts Pasteur et Instituts Associés (RIIPIA), des réseaux européens des maladies virales d'importation et d'expertise des agents de classe 4 et du pôle lyonnais OMS d'Alerte et de Réponse aux Epidémies. Les activités de recherche fondamentale de l'UBIVE sont principalement axées sur la pathogénie des FHV pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques et prophylactiques.

I. Activités des CNR/CCOMS

I.1. Prédiction et prévention de la fièvre hémorragique à syndrome rénal (FHSR) à virus Puumala . (A. Billecocq, M. Bouloy, D. Coudrier, I. Marendat, S. Murri, H. Zeller)

Le virus Puumala est un hantavirus de la famille des Bunyaviridae transmis à l'homme par le campagnol roussâtre (Clethrionomys glareolus ). Le projet comporte l'étude du réservoir (écologie, dynamique de l'incidence de l'infection, distribution spatiale), l'identification de virus circulants, l'amélioration des outils diagnostiques, la modélisation des interactions hôte/virus et l'étude des facteurs de risque chez l'homme.

Le CNR des FHV a réalisé des identifications virales de rongeurs positifs et précisé la nature du virus Puumala circulant dans les populations étudiées. Ce virus ne présente que très peu de variations de séquences au niveau du fragment génomique S. Grâce à une étude sérologique chez les cas suspects de FHSR, le CNR a identifié depuis 1990 un cycle avec flambées épidémiques tous les 3 ans. En 2002, 57 cas d'infection de FHSR ont été détectés en France avec seulement 13% des cas en région Champagne-Ardennes, foyer enzootique majeur du virus. Ces données ne corroborent pas les résultats montrant à partir de fin 2001 une circulation du virus soutenue chez les rongeurs.

(Collaborations : AFSSA Nancy, Comité Interdépartemental de Lutte contre la Rage, Université Lyon I, Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, et l'unité postulante de Génétique des Bunyaviridés)

I.2. Activités de diagnostic (M-C. Georges-Courbot, S. Lacote, I. Marendat, P. Marianneau, S. Murri, H. Zeller,)

Les CNR/CCOMS répondent à des exigences de diagnostic de fièvres hémorragiques et d'encéphalites virales sur des échantillons de patients situés dans des zones endémo-épidémiques, ou sur des cas d'importation. L'UBIVE développe des outils standards et moléculaires pour les diagnostics rapides, virologique et sérologique, des virus de classe 3 (fièvre jaune, dengue, encéphalites à tique, japonaise ou West-Nile, fièvre de la vallée du Rift) et de classe 4 (Ebola, Marburg, Lassa, fièvre hémorragique de Congo-Crimée, Nipah).

(Collaborations : BioMérieux, C. Akoua-Koffi, L. Koivogui, E. Leroy, A. Sall, S. Günther)

II. Activités de recherche

II.1. Etudes sur le virus Lassa (S. Baize, H. Contamin, C. Faure, M.C. Georges-Courbot, I. Grosjean, J. Kaplon, P. Loth, P. Marianneau, D. Pannetier)

La fièvre de Lassa est une maladie émergente, endémique dans plusieurs pays d'Afrique de l'Ouest. Le virus responsable de la maladie est un arénavirus appartenant à la famille des Arenaviridae . Il est transmis à l'homme par l'intermédiaire de son réservoir naturel, le rongeur commensal de l'espèce Mastomys , mais peut également se transmettre d'homme à homme par contact cutané ou muqueux. L'OMS estime à plusieurs centaines de milliers le nombre de cas de fièvre de Lassa et à 5000 le nombre de décès annuels. Plusieurs cas d'importation par des voyageurs infectés se sont produits ces dernières années en Europe. Après un début banal de type pseudogrippal, apparaissent des signes cliniques graves de la maladie caractérisés par des diarrhées, vomissements, œdèmes facial et cervical, et parfois des saignements. Les malades meurent en général d'un choc hypovolémique et d'une détresse respiratoire. A ce jour, il n'existe aucun vaccin contre ce virus.

La réponse immune induite au cours de la fièvre de Lassa est peu connue, mais elle est probablement impliquée dans la survie ou la mort des patients. Nous nous intéressons aux interactions du virus Lassa avec les cellules dendritiques et les macrophages obtenus à partir de monocytes sanguins. Les résultats de nos études suggèrent que les cellules présentatrices d'antigènes ont un rôle important dans l'immunosuppression et dans les phénomènes physiopathologiques survenant au cours de l'infection virale.

Un autre projet concerne l'étude des causes de l'augmentation de la perméabilité vasculaire au cours de l'infection par le virus Lassa. Il s'agit de vérifier si la réponse des cellules endothéliales de différents tissus à l'infection par le virus ou à des médiateurs solubles libérés par des monocytes/macrophages infectés, ont un rôle dans les modifications de l'intégrité de l'endothélium vasculaire..

Le virus Lassa est pathogène pour le singe Cynomolgus chez lequel il reproduit une maladie similaire à celle observée chez l'homme. Des singes Cynomolgus ont été infectés avec une souche de virus Lassa pour étudier la cinétique de l'infection et de la réponse immune. La réplication du virus dans les différents tissus et les réponses cellulaire et humorale ont été comparées chez les animaux décédés ou survivants. Cette recherche en cours servira également à la mise au point d'un modèle animal pour tester de nouveaux médicaments et des candidats vaccins à l'étude dans l'Unité.

L'objectif du dernier projet est de trouver de nouvelles molécules thérapeutiques pour le traitement des fièvres hémorragiques liées aux arénavirus. La Ribavirine est le seul traitement disponible mais elle présente les inconvénients de devoir être administrée très précocement après l'infection, de présenter une toxicité non négligeable, et d'être d'un coût élevé. Des molécules qui possèdent une activité anti-virale in vitro (Collaboration : Johan Neyts) vont être testées chez le cobaye.

II.2. Etudes sur le virus Nipah (H. Contamin, M-C. Georges-Courbot, I. Grosjean, P. Loth)

Le virus Nipah fait partie du genre hénipavirus dans la famille des Paramyxoviridae . Il a été identifié pour la première fois en Malaisie en 1998 ou il a causé une épidémie chez les porcs puis chez les éleveurs en contact avec les animaux infectés. Sur 265 cas recensés, 105 malades sont décédés dans un tableau d'encéphalite aiguë. Les porcs, hôtes amplificateurs, ont manifesté essentiellement un syndrome respiratoire avec un taux de mortalité de 5%. Le virus a ensuite été isolé de l'urine de roussettes (Pteropus ) qui semblent être le réservoir du virus. Chez l'homme, le virus est pléïotrope mais induit une nécrose des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins et un tropisme neuronal.

Afin d'étudier plus en détail la pathogenèse de l'encéphalite à virus Nipah, nous avons identifié le hamster doré, un modèle animal qui reproduit des lésions très similaires à celles observées chez l'homme.

Pour palier l'absence de traitement contre l'encéphalite à virus Nipah, des molécules chimiques ont été testées pour leur activité anti-virale in vitro dans les cellules Véro. Plusieurs molécules trouvées virotoxiques in vitro seront testées chez le hamster infecté par le virus Nipah.

(Collaborations : Christine Brisson, Robin Buckland, Michèle Chevallier, Sai Kit Lam, Johan Neyts, Fabian Wild, Kum Thong Wong)

II. 3. Etude du tropisme hépatique des virus de la fièvre jaune (A. Lefeuvre, P. Marianneau)

La fièvre jaune reste un problème de santé publique du fait de son caractère endémique et des quelques cas de décès post-vaccination récemment rapportés. Le virus de la fièvre jaune est hépatotrope. Un système d'étude in vitro de la réponse de cellules hépatiques (lignée d'hépatome humain HepG2) à l'infection par la souche vaccinale 17D et par la souche parentale sauvage Asibi, a été développé pour caractériser l'atténuation de la souche vaccinale 17D. Ce système a permis de mettre en évidence des différences phénotypiques entre les cellules infectées par les deux souches. Ces marqueurs cellulaires d'atténuation / de virulence pourront ensuite servir à l'étude de la réponse de cellules hépatiques à l'infection par des virus chimériques, construits à partir du virus 17D, et qui constituent des vaccins potentiels contre d'autres flavivirus.

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RUT Valérie, 04 37 28 24 21



LEFEUVRE Annabelle, Thésarde

PANNETIER Delphine, stagiaire Pharmacie et DEA

WONG Thong, Médecin, stagiaire post-doctorant

GROSJEAN Isabelle, Aide Ingénieur

KAPLON Jérome, Stagiaire DUT

LACOTE Sandra, stagiaire post DEA
DEUBEL Vincent, DSc

BAIZE Sylvain, DU

CONTAMIN Hugues, Vétérinaire, DU

GEORGES-COURBOT Marie-Claude, Médecin

MARIANNEAU Philippe, DU

SCHUFFENECKER Isabelle, Médecin, DU

ZELLER Hervé, Pharmacien

FAURE Caroline, Technicienne Supérieure

MARENDAT Ingrid, Technicienne Supérieure

MURRI Séverine, Technicienne Supérieure

LOTH Philippe, Technicien animalier

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