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Version PDF      Biologie des Rétrovirus


  Responsable : Françoise BARRE-SINOUSSI (fbarre@pasteur.fr)


  resume

 

L'Unité se consacre à la recherche de facteurs impliqués dans le contrôle de l'infection VIH, à l'aide de différentes approches :

  • Etude des facteurs de l'environnement placentaire impliqués dans le contrôle de la transmission mère-enfant (TME) in utero du VIH-1.

  • Contrôle de la réplication du VIH-1 et de la survie des thymocytes dans le thymus. Possibilité d'une reconstitution des lymphocytes T CD4.

  • Déterminants précoces de protection contre le SIDA chez le singe vert d'Afrique.

  • Déterminants de protection naturelle de l'infection par le VIH-1.



  rapport

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I - Etude des facteurs de l'environnement placentaire impliqués dans le contrôle de la transmission mère-enfant (TME) in utero du VIH-1. Responsable : Elisabeth MENU

L'environnement placentaire est impliqué à la fois dans l'établissement et le maintien de la grossesse et dans la protection naturelle contre les infections du fœtus in utero. L'infection de cellules trophoblastiques par le VIH1 est restreinte au niveau de l'entrée et/ou des phases très précoces du cycle réplication du VIH1 dans ces cellules d'origine placentaire (cellules en contact direct avec le sang maternel au sein de la villosité chorionique). Le contact avec des cellules infectées aboutit à un passage de virus du pôle apical au pôle basolatéral des cellules trophoblastiques dans un modèle de reconstitution d'une barrière trophoblastique in vitro. Ce passage est modulé par des cytokines ou chimiokines dont nous avons démontré la présence dans l'environnement placentaire ex vivo. Les mécanismes impliqués dans l'augmentation ou l'inhibition du passage par ces facteurs sont actuellement en cours d'étude.

En collaboration avec le Centre Pasteur du Cameroun et l'équipe PHPT (Perinatal HIV Prevention Trial) en Thaïlande, nous avons entrepris une étude multicentrique ex vivo afin de déterminer l'effet sur l'environnement placentaire de l'infection VIH-1 et des différents traitements antirétroviraux (ARV) préventifs (nature et durée) administrés aux femmes enceintes VIH-1 positives. Des différences de profils sont d'ores et déjà observées pour le TNF alpha, l'IL-10 et SDF-1 entre placentas de femmes VIH-1 négatives et placentas de femmes VIH-1 positives sous ARV en traitements préventifs longs. Afin de comprendre les mécanismes par lesquels les ARV diminuent la TME du VIH-1 in utero, nous avons mis en place et validé un système in vitro d'histocultures de villosités chorioniques.

Cette étude constitue une étape indispensable pour le développement et l'évaluation de nouvelles molécules antirétrovirales et dans la perspective de futures stratégies d'immunothérapie ou de vaccinothérapie chez la femme VIH-1 positive.

II — Contrôle de la réplication du VIH-1 et de la survie des thymocytes dans le thymus. Possibilité d'une reconstitution des lymphocytes T CD4. Responsable : Nicole ISRAEL

Le thymus est l'organe de production des lymphocytes T (thymopoïèse). Or cet organe peut être infecté par le VIH. Nous avons étudié les conditions du microenvironnement thymique qui favorisent la réplication du VIH-1 dans le thymus. Nos premières études ont été réalisées in vitro en utilisant un système physiologiquement pertinent qui consiste à la mise en coculture de thymocytes primaires humains avec des cellules du stroma thymique : les cellules épithéliales. Grâce à ce système, nous avons déterminer i) les cytokines qui favorisent la réplication du virus (le TNF et l'IL-7) ii) les sous populations de thymocytes permissives au virus (les thymocytes matures CD4+ et les thymocytes immatures intermédiaires) iii) la capacité de survie de ces sous populations lors de leur infection (les thymocytes matures se comportent comme un réservoir viral) iiii) l'évolution du tropisme du virus (de CCR5 à CXCR4) dans les populations infectées.

De façon complémentaire, étant donné le rôle crucial de l'IL-7 dans la thymopoïèse mais aussi son rôle dans la réplication virale, nous nous sommes demandé si cette cytokine pouvait favoriser la reconstitution des CD4 sans augmenter la charge virale in vivo. C'est effectivement ce que nous avons démontré chez le macaque infecté par le SIV et ne subissant pas de traitement antirétroviral. Pour définitivement conclure sur l'interêt de l'utilisation de L'IL-7 en tant que traitement complémentaire aux antirétroviraux dans le traitement du SIDA, nous étudions actuellement l'effet de l'IL-7 chez le macaque infecté par le SIV sous traitement antirétroviral.

Nous avons également amorcé une étude qui vise à déterminer si l'infection des cellules dendritiques thymiques pourrait entrainer une modification du répertoire des cellules T.

III — Déterminants précoces de protection contre le SIDA chez le singe vert d'Afrique. Responsable : Michaela C. MULLER-TRUTWIN

L'infection par un lentivirus simien (SIV) chez le singe vert d'Afrique (AGM) constitue un modèle d'étude de la protection naturelle contre le SIDA en étroite collaboration avec le laboratoire de Rétrovirologie à l'Institut Pasteur à Dakar. L'analyse génétique des SIVagm ainsi que de ses co-récepteurs a révélé des signes d'une co-évolution entre le virus et son hôte et indique une présence très ancienne du SIVagm chez l'AGM. L'hypothèse d'une sélection de virus peu réplicatifs, à l'origine de l'absence de pathologie, a été écartée. En effet, des niveaux très élevés de charge virale sont détectés dans le sang et les tissus intestinaux dès la deuxième semaine de l'infection. Ces virémies élevées sont observées également chez d'autres porteurs naturels de SIV, tel que le mandrill porteur de SIVmnd. En dépit de cette réplication continue, les anomalies d'activation des lymphocytes T décrites lors des infections VIH, telle que l'augmentation chronique de cellules T CD8+ ou la susceptibilité accrue à la mort par apoptose des cellules T CD4+ ne sont pas observées. Les observations sont associées à une charge virale très faible au niveau des ganglions et nous conduitsent à nous intéresser au rôle des interactions entre cellules dendritiques et cellules T, en particulier au niveau des ganglions. Nous étudions notamment les profils d'activation et maturation des cellules dendritiques et des lymphocytes T CD4+ en réponse à une infection SIVagm in vivo ainsi que le rôle du facteur d'attachement DC-SIGN dans la dissémination du virus vers les ganglions.

IV — Déterminants de protection naturelle de l'infection par le VIH-1. Responsable : Gianfranco PANCINO

Certains sujets exposés de façon répétée au VIH-1 semblent protégés contre l'infection (individus exposés non infectés, ENI). Nos recherches visent à identifier et à caractériser les facteurs d'hôte impliqués dans la résistance à l'infection par le VIH-1. En collaboration avec les Instituts Pasteur du Réseau International, nous étudions des ENI exposés par voie systémique (toxicomanes) ou sexuelle (partenaires de sujets séropositifs) au Vietnam, au Cambodge et en République Centrafricaine. L'exposition des populations de ces pays à des multiples agents infectieux est susceptible d'entraîner un état d'activation immunitaire. L'activation de certains compartiments de la réponse immune, éventuellement en synergie avec des facteurs génétiques de prédisposition, pourrait contribuer à la protection de l'infection par le VIH-1. Nous avons observé une réduction de la sensibilité à l'infection par le VIH-1 in vitro chez des toxicomanes ENI vietnamiens. Cette réduction est associée aussi bien a une résistance intrinsèque de cellules CD4+ qu'à une activité inhibitrice des cellules CD8+. Nous avons également mis en évidence une augmentation très significative de l'activité " Natural " Killer chez les ENI Vietnamiens. Ces résultats suggèrent que différents facteurs participent à la protection naturelle contre l'infection par le VIH-1 au sein de cette population. En parallèle à ces recherches sur les ENI, nous avons démontré que l'activation in vitro de macrophages humains par les RFcg induit une suppression de la réplication du VIH-1, liée, au moins en partie, à une restriction au niveau de l'intégration du provirus dans le génome de l'hôte.

Mots-clés: VIH/SIV, SIDA, Activation, Persistance, Contrôle



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
  Magali JOULLIE (mjoullie@pasteur.fr) BARRE-SINOUSSI Françoise (Professeur IP, DRE INSERM),fbarre@pasteur.fr

ISRAEL Nicole (Chef de Laboratoire IP),nisrael@pasteur.fr

MENU Elisabeth (CR1 INSERM),emenu@pasteur.fr

MULLER-TRUTWIN Michaela (Chargée de Recherche IP),mmuller@pasteur.fr

PANCINO Gianfranco (DR2 INSERM),gpancino@pasteur.fr

SCOTT-ALGARA Daniel (Chef de Laboratoire, IP),scott@pasteur.fr

BEQ Stéphanie,sbeq@pasteur.fr

DERRIEN Muriel,mderrrien@pasteur.fr

DOLCINI Guillermina,guidol@pasteur.fr

PLOQUI Mickael,mploquin@pasteur.fr

SCHMITT Nathalie,nschmitt@pasteur.fr
AILLET Fabienne (Technicienne supérieure IP), fja1@pasteur.fr

CANNOU Claude (Aide de laboratoire, IP),bcannou@pasteur.fr

DAVID Annie (Ingénieur IP),annied@pasteur.fr

NUGEYRE Marie-Thérèse (Ingénieur IP),mnugeyre@pasteur.fr

PROU-DELAIRE Marie-Claire (Agent de laboratoire, IP)

VERSMISSE Pierre (Technicien supérieur IP),pversmis@pasteur.fr

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