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  Responsable : Pierre-Marie Lledo (pmlledo@pasteur.fr)


  resume

 

Nos travaux ont pour objectif d'analyser les modes de perception, de traitement et de stockage des informations sensorielles. Nous savons aujourd'hui que certaines régions du cerveau adulte sont le siège d'une neurogenèse permanente, permettant ainsi l'addition ou le remplacement de neurones inscrits dans un circuit nerveux mature. Sur un plan fonctionnel, l'étude du système olfactif permet d'évaluer les conséquences de cette neurogenèse puisque l'organe sensoriel de l'odorat, et le premier relais cérébral de l'information olfactive, ont la capacité à renouveler leurs neurones. En combinant des études moléculaires, neuroanatomiques, électrophysiologiques et comportementales, notre démarche expérimentale cherche à préciser comment l'acquisition et la rétention de traces mnésiques prennent place dans un système dynamique soumis à une réorganisation permanente. Notre objectif est de montrer comment les remaniements morphologiques et fonctionnels des réseaux de neurones sont particulièrement adaptés aux taches d'apprentissage sensoriel qui persistent chez l'adulte. Enfin, en décrivant les conséquences des capacités régénératrices du cerveau adulte sur certaines fonctions cognitives, nos travaux permettent d'envisager des stratégies visant à mettre à profit la neurogenèse du cerveau adulte pour compenser les pertes neuronales caractérisant les maladies neurodégénératives (maladies à Prions plus particulièrement -Il s'agit de la thérapie cellulaire qui repose sur l'emploi de cellules souches nerveuses. C'est un nouvel espoir pour les traitements des maladies neurologiques, quelles soient dégénératives (Parkinson, Alzheimer, etc.), vasculaires ou traumatiques. Ces pathologies représentent des affections neurologiques pour lesquelles se pose le problème du remplacement d'une ou de plusieurs sous-populations de cellules neurales.).



  rapport

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Thématique générale

Notre projet a pour objectif de développer les connaissances fondamentales en matière de traitement des informations sensorielles. Il vise à développer une meilleure connaissance sur la production de nouveaux neurones à partir de cellules souches et sur les mécanismes biologiques mis en jeu dans la perception et la mémoire. Enfin, ces travaux devraient non seulement enrichir nos connaissances dans le domaine des fonctions régénératrices du système nerveux central, mais aussi offrir, sur le plan thérapeutique, de nouvelles stratégies visant à transplanter, ou détourner depuis leur zone germinative, des neurones nouvellement formés dans le cerveau adulte.

Thèmes de recherche

  • exploration fonctionnelle par les techniques d'électrophysiologie
  • dimension spatio-temporelle du codage olfactif
  • interactions synaptiques et plasticité de la transmission synaptique
  • exploration fonctionnelle par les techniques de neuroanatomie
  • étude de la neurogenèse / apoptose des interneurones bulbaires
  • cartographie de l'activité bulbaire et sa modulation (effet de l'apprentissage)
  • relations neurogenèse - performances olfactives (détection, discrimination, mémoire)
  • fonction du renouvellement des interneurones bulbaires
  • fonction de la protéine prion native dans le système nerveux central

Choix du modèle

Les rongeurs de laboratoire possèdent une mémoire olfactive dont les propriétés (rapidité d'acquisition, capacité de stockage et longévité des traces olfactives) présentent au plan cognitif de multiples intérêts en matière de recherche fondamentale et clinique. À l'évidence, les avancées récentes réalisées dans les domaines de la biologie moléculaire, de la neurobiologie et du comportement permettent aujourd'hui de considérer le système olfactif, non plus comme un sens archaïque, mais comme support et modèle privilégié de fonctions cognitives élaborées (flexibilité, inférences logiques et représentations olfactives). Sur le plan morphologique, le bulbe olfactif présente, avec l'hippocampe, la particularité de renouveler tout au long de la vie de l'individu une partie de ses interneurones. Ces neurones nouvellement générés sont issus de la zone sous-ventriculaire à partir de laquelle ils entament une migration rostrale en direction du bulbe olfactif. Au sein du bulbe, les neurones nouvellement générés intègrent les couches granulaire et périglomérulaire pour contacter les cellules principales. Cette caractéristique confère au bulbe olfactif un niveau de plasticité original peu étudié jusqu'à présent. Les travaux que nous menons cherchent à rendre compte des mécanismes et des propriétés de ces remaniements morphologiques. Parallèlement, nos objectifs sont de définir les processus de régulation de cette neurogenèse et la signification fonctionnelle qu'elle confère à l'animal sur le plan comportemental.

Méthodologie

Au plan méthodologique, trois niveaux d'analyse sont privilégiés : l'étude morphologique des cellules nouvellement générées, leur caractérisation électrophysiologique au cours de la différentiation et leur contribution fonctionnelle tant au niveau du réseau bulbaire qu'au niveau comportemental. La dynamique du renouvellement des interneurones est caractérisée par un suivi morphologique et immunocytochimique. Les principales techniques morphologiques utilisées reposent sur la détermination et la caractérisation des cellules nouvellement générées depuis la zone sous-ventriculaire jusque dans le bulbe olfactif, par des marquages immunohistochimiques. Après incorporation de 5'-bromo 2'-deoxyuridine (BrdU), un marqueur nucléaire des cellules en division, les cellules néoformées sont révélées sur coupes à l'aide d'anticorps spécifiquement dirigés contre le BrdU. L'identité des cellules (cellules gliales ou neurones) est révélée par un double marquage utilisant des marqueurs spécifiques de neurones matures (NeuN, PSA-NCAM, MAP2) ou immatures (TuJ1) ou gliaux (GFAP, s100b) afin de différencier puis quantifier les contingents gliaux et neuronaux nouvellement générés. D'autres approches morphologiques permettent d'étudier la prolifération et la survie des neuroblastes. Dans ces cas, le marquage des neuroblastes est effectué à l'aide de virus permettant l'expression de protéines fluorescentes. Nous étudions la possibilité d'une variation du nombre de cellules granulaires suite à une modification du taux de prolifération et/ou des modalités de migration neuronale lorsque l'activité bulbaire est modifiée (lors de l'apprentissage, la privation sensorielle et l'enrichissement de l'environnement olfactif). Les enregistrements électrophysiologiques de l'activité bulbaire permettent de caractériser les propriétés de la population de cellules granulaires soumise au renouvellement. L'application de ces techniques permet d'évaluer la contribution des interneurones nouvellement générés au sein de l'activité bulbaire, et précisera la maturation des cellules granulaires parvenant au bulbe. Ces travaux ont pour objectif de préciser la régulation de l'activité des différents éléments cellulaires contribuant à l'organisation modulaire du bulbe. Pour cela, des enregistrements extracellulaires, intracellulaires et de patch-clamp sont employés sur des tranches de bulbe olfactif.

Les techniques comportementales utilisées sont destinées à apprécier les capacités de perception, de discrimination et de mémoire olfactives. Suivant les cas, elles mettent en jeu des procédures d'apprentissages non associatifs (habituation) ou associatifs (apprentissage instrumental). Les diverses épreuves utilisées ont pour but de spécifier la contribution des processus de neurogenèse bulbaire en tant que support du traitement, de l'extraction, du stockage et de la restitution des informations olfactives. Parallèlement, le cadre d'une approche comportementale conduit à spécifier les circonstances privilégiées de la vie de l'individu dans lesquelles les processus de neurogenèse bulbaire jouent un rôle déterminant (période juvénile pré-sevrage, comportement sexuel, soins parentaux, préférences alimentaires). Ce dernier type d'approche a pour objectif de rendre compte des domaines éthologiquement pertinents dans lesquels prennent place les processus de neurogenèse dans le cerveau adulte.

Collaborations Nationales et Internationales

- ALLEMAGNE

Prof. M. Schachner, Universitaet Hamburg, Zentrum für Molekulare Neurobiologie.

- BELGIQUE

Prof. S.S. Schiffmann, Univ Libre de Bruxelles.

- ESPAGNE

Prof. A. Fairen, Universidad Miguel Hernandez, Alicante.

- FRANCE

Prof. F. Jourdan CNRS, Lyon.

Dr. A. Prochiantz, CNRS UMR 8542, Paris.

Dr F. Levy, INRA, UMR 6073, Nouzilly.

Dr. B. Giros, INSERM, Creteil.

- NORVEGE

Prof. Ole Petter Ottersen, Dept of Anatomy, Faculty of Medicine, Oslo.

- USA

Prof. S. Prusiner, Dept of Neurology, UCSF.

Prof. Arturo Alvarez-Buylla, Brain Tumor Research Center, UCSF.



  publications

puce Toutes les publications sur notre base de données


  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
   

LLEDO Pierre-Marie, DR2, C.N.R.S.

GHEUSI Gilles, Maître de conférence (Paris XIII)

GABELLEC Marie-Madeleine,Institut Pasteur

CARLETON Alan, Bourse Institut Pasteur

SAGHATELYAN Armen, Bourse “ Chercheur Associé ” CNRS

DeCHEVIGNY Antoine, Bourse

LAGIER Samuel, Bourse

LEMASSON Morgane, Bourse MENRT

ROCHEFORT Christelle, Bourse MENRT

CAPELLI Aurore, Maîtrise de Sciences Cognitives à Bordeaux

GUYOT Candice, Maîtrise de Biologie des Populations à Paris XI

FRATUS Laetitia, IUT Génie Biologique

 

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