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  Responsable : ORTH, Gérard (gorth@pasteur.fr)


  resume

 

Certains papillomavirus humains (PVH) ont un potentiel oncogène. Ces virus provoquent des infections inapparentes fréquentes de la peau ou des muqueuses génitales. Ils peuvent induire des néoplasies intra-épithéliales qui régressent le plus souvent ou persistent et, parfois, se transforment en cancer. Des maladies modèles nous permettent d'analyser les facteurs responsables des variations individuelles de sensibilité à ces virus, ainsi que les mécanismes mis en jeu.



  rapport

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Gènes de prédisposition à l'infection par les PVH oncogènes : l'épidermodysplasie verruciforme. Responsable : Michel Favre

L'épidermodysplasie verruciforme (EV), une génodermatose autosomique récessive rare, se caractérise par une sensibilité anormale au PVH5 et à des PVH apparentés et par un risque élevé de développer des cancers cutanés associés au PVH5. Le pouvoir pathogène des PVH de l'EV pour la population générale reste incompris. En collaboration avec L.-A. Rueda (Bogota) et B. Bouadjar (Alger), nous avons localisé un locus de sensibilité à l'EV (EV1) dans la région chromosomique 17q25. Après avoir réduit la taille du locus EV1 à environ180 kb, nous avons récemment identifié des mutations non-sens récessives d'un nouveau gène (EVIN1) qui ségréguent avec la maladie dans des familles consanguines. Le produit putatif de ce gène est une protéine ne montrant pas d'homologie avec les protéines humaines connues. Cette première identification d'un gène conditionnant la sensibilité à un PVH oncogène ouvre des perspectives nouvelles pour la compréhension de la latence et du contrôle du pouvoir pathogène des PVH.

Les PVH associés à l'épidermodysplasie verruciforme jouent-ils un rôle dans le psoriasis? Responsables : Michel Favre, Gérard Orth.

Le psoriasis est une dermatose hyperproliférative, inflammatoire, avec une composante génétique importante. L'activation de lymphocytes T par des antigènes, non identifiés, des kératinocytes joue un rôle central dans la pathogénie de cette maladie. En collaboration avec S. Majewski et S. Jablonska (Varsovie), nous avons montré que la prévalence des anticorps spécifiques du PVH5 (le génotype oncogène associé à l'EV) est de 10 à 20 fois plus élevée chez les patients psoriasiques que dans la population générale. Nous avons détecté ce virus et d'autres PVH de l'EV dans plus de 80 % des lésions de psoriasis, par la technique de PCR. Nous avons aussi montré que le locus EV1 est situé dans l'intervalle définissant un locus de prédisposition au psoriasis (PSORS2) dans la région chromosomique 17q25. Notre objectif est de déterminer dans quelle mesure l'expression aberrante de certaines protéines des PVH de l'EV contribue à l'hyperprolifération des kératinocytes et aux phénomènes auto-immuns qui caractérisent le psoriasis.

Facteurs génétiques contrôlant l'évolution des lésions associées aux PV oncogènes. Responsable : Françoise Breitburd.

Nous étudions les facteurs déterminant la régression ou la persistance et la transformation maligne des verrues induites chez le lapin par le PV du lapin cottontail (PVLC). Après avoir découvert l'existence de deux sous-types du PVLC, nous avons caractérisé le génome de ces virus et construit des génomes chimères infectieux par échange de diverses régions des ADN viraux. Nous avons montré que, chez des lapins homozygotes pour un haplotype spécifique des gènes DQA et DQB (mis en jeu dans la présentation des peptides antigéniques aux lymphocytes T CD4+), l'évolution des verrues dépend du sous-type viral et, en particulier, de l'allèle de l'oncogène viral E6. Les protéines virales E6 sont donc la cible majeure des cellules T qui infiltrent massivement les verrues en régression. Ces faits montrent, sans ambiguïté, le rôle des facteurs immunogénétiques de l'hôte et celui de la variabilité virale dans l'expression du potentiel oncogène d'un papillomavirus.

PVH génitaux, néoplasies intra-épithéliales du col utérin et infection par le VIH. Responsable Gérard Orth.

L'infection par le VIH et l'immunodéficience qui en résulte s'accompagnent d'une prévalence élevée et d'une sévérité accrue des néoplasies intra-épithéliales cervicales (NIC) dues aux PVH. En collaboration avec I. Heard (Hôpital G. Pompidou), nous étudions une cohorte de 168 patientes séropositives présentant une lésion cervicale, afin d'évaluer l'impact des nouveaux traitements anti-rétroviraux sur la régression des NIC vers la normalité ou un grade moindre. Cette étude a révélé une probabilité de régression deux fois plus élevée chez les patientes sous trithérapie. L'augmentation du taux de cellules CD4+ liée à la trithérapie a été plus grande chez les patientes montrant une régression. Ceci suggère une restauration de l'immunité cellulaire spécifique. Cependant, l'infection par les PVH a persisté après la régression, dans la majorité des cas. L'effet de la trithérapie est donc insuffisant pour que soit modifiée la surveillance gynécologique des patientes infectées par le VIH.



  publications

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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

Senlecques, Danielle, (dsenlecq@pasteur.fr)

Orth, Gérard, Institut Pasteur, (Professeur, gorth@pasteur.fr)

Breitburd, Françoise, INSERM, (DR2, fbreit@pasteur.fr)

Favre, Michel, INSERM, (DR2, mfavre@pasteur.fr)

Bergeron Christine, Pasteur-Cerba (Chef de Laboratoire Associé, bergeron@pasteur-cerba.com)

Kim, Chul Jang, Bourse du Ministère de l'Education, de la Culture, des Sciences et Technologie Japonais, Shiga University of Medical Science (postdoc)

Li Vigni, Rosalba, Bourse Ensemble contre le Sida (postdoc)

Mahé, Emmanuel, Chef de Clinique Assistant, Hôpital Bichat-Claude Bernard

Nonnenmacher, Mathieu, bourse ARC, (doctorant)

Salmon, Jérôme (doctorant)

Zygadlo, Agnieszka, Etudiante, bourse DEA (Paris 7)

Cassonnet, Patricia, (Technicienne Supérieure de Laboratoire 2D, pcassonn@pasteur.fr)

Flamant, Patricia, (Technicienne de Laboratoire Qualifiée, pflam@pasteur.fr)

Hurrier, Delphine, (Technicienne Supérieure de Laboratoire, dhurrier@pasteur.fr)

Lemoine, Chantal, (lemoine@pasteur.fr)

Philippe, Bruno, (Agent de laboratoire)

Pons, Christian, (Agent d'Animalerie, cpons@pasteur.fr)


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