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  Gpmi


  Responsable : Julier, Cécile (cjulier@pasteur.fr)


  resume

 

Le but principal de nos études est la localisation, l'identification et l'étude des gènes impliqués dans la prédisposition/résistance à des maladies multifactorielles : une maladie autoimmune, le diabète de type 1 (DT1), et des maladies infectieuses, le paludisme et la dengue. L'approche génétique, commune à ces deux types de maladies, est basée sur des études familiales ainsi que des études de populations (cas/contrôles). Pour le DT1, deux gènes de prédisposition sont déjà connus, HLA et insuline, et nos recherches visent à identifier les autres gènes, dont nous avons dans certains cas établi la localisation chromosomique.



  rapport

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Génétique de la prédisposition au diabète de type 1 chez l'homme. Responsable : Cécile Julier

Deux axes de recherche sont poursuivis dans notre laboratoire: (1) Dans les régions 11q13 (IDDM4) et 6q21 (IDDM15), où nous avons pu confirmer la liaison génétique selon des critères statistiques stringents, nous réalisons des études détaillées dans le but d'identifier les gènes impliqués. Celles-ci reposent sur des études fines d'association, qui permettent de localiser précisément dans chaque région le gène responsable et le(s) variant(s) de prédisposition. (2) Suite à une étude de criblage de génome dans 421 familles scandinaves comportant au moins deux enfants atteints de DT1 (collaboration européenne, consortium ECIGS), nous avons pu confirmer la liaison génétique aux locus IDDM1 (HLA, 6p21), IDDM2 (INS, 11p15, par études de TDT), et IDDM15 (6q21, valeur statistique P=7x10-7). Nous avons également détecté des liaisons génétiques suggestives (LOD score >2) à trois nouveaux locus de prédisposition au DT1, sur les chromosomes 2, 5 et 16. Les analyses génétiques réalisées selon des stratifications HLA ou INS permettent d'augmenter la significativité de la liaison génétique dans plusieurs cas, avec des valeurs LOD>3.0. Nous poursuivons actuellement la recherche des gènes de prédisposition correspondant à ces nouveaux locus.

Syndrome de Wolcott-Rallison et gène EIF2AK3. Responsable : Cécile Julier

Le syndrome de Wolcott-Rallison est un syndrome autosomal récessif très rare associant un diabète néonatal insulino-dépendant irréversible et une pathologie osseuse de type dysplasie épiphysaire. Par l'étude de deux familles consanguines, comportant au total 10 individus, dont 5 enfants malades et un enfant sain, nous avons pu identifier le gène responsable de ce syndrome. Il s'agit de EIF2AK3 (translation initiation factor 2-a kinase 3), pour lequel nous avons identifié des mutations ségrégeant avec la pathologie dans les deux familles étudiées. Ce gène représente un candidat potentiel pour les formes fréquentes de diabète (diabètes de type 1 et 2). De façon intéressante, la position du locus de prédisposition au DT1 du chromosome 2 identifié dans les familles scandinaves (cf ci-dessus) correspond à celle du gène EIF2AK3, ce qui renforce l'hypothèse de son implication dans le DT1.

Etude de la prédisposition au diabète autoimmun chez la souris. Responsable : Evie Melanitou

Les études génétiques du diabète autoimmun chez l'homme et chez la souris ont identifié une minorité de locus de prédisposition synténiques. Ces synténies peuvent être fortuites, résultant du grand nombre de gènes localisés de façon certaine ou présomptive dans les deux espèces. Elles peuvent aussi dans certains cas résulter de l'implication du même gène de prédisposition dans les deux espèces. C'est l'hypothèse que nous avons faite pour un locus du chromosome 6 murin, qui montre une liaison génétique avec le diabète autoimmun ainsi que d'autres maladies autoimmunes, et qui est synténique à la région 2p12 chez l'homme dans laquelle est localisé le gène EIF2AK3. Nous testons actuellement l'implication de ce gène dans les modèles animaux correspondants.

Etude génétique de la prédisposition aux maladies infectieuses : paludisme et dengue. Responsables : Anavaj Sakuntabhai, Cécile Julier

Dans le cas du paludisme, plusieurs gènes ont déjà été impliqués dans la résistance aux formes graves. Notre projet a pour but d'identifier les gènes intervenant dans la variabilité des phénotypes en rapport avec l'infection palustre, ainsi que d'explorer les mécanismes impliqués. Ces études sont basées sur l'analyse de familles situées en zones d'endémie palustre : Sénégal, Burkina-Faso (collaboration avec F. Fumoux, Marseille) et Thaïlande. Les familles sénégalaises ont fait l'objet de nombreuses études épidémiologiques, cliniques, et immunologiques depuis environ 10 ans (Instituts Pasteur de Dakar et de Paris, IRD). Nous disposons de l'ADN et des phénotypes " palustres " de 900 personnes, et avons établi les arbres généalogiques de la population suivie (deux villages). Ces arbres font apparaître des effets fondateurs importants, qui devraient augmenter la puissance des études génétiques. Nous réalisons une étude de criblage du génome (collaboration avec Mark Lathrop, Centre National de Génotypage, Evry) ainsi que l'exploration de gènes et de régions candidates dans les familles sénégalaises et burkinabe, et ultérieurement dans les familles thaïlandaises, dans le but de localiser les gènes impliqués dans les réponses à l'infection palustre, ainsi que la susceptibilité différentielle à P. falciparum et P. vivax, qui co-existent en Thaïlande. Nos analyses préliminaires nous ont montré que le portage du trait drépanocytaire (variant HbS) est associé à une réduction du nombre d'accès palustres, ce qui permet de valider notre système d'étude.

Le virus de la dengue est endémique dans plusieurs pays tropicaux, et en particulier en Asie du Sud-Est, où il est responsable dans 1-2% des cas de formes graves, de type hémorragie ou choc, pouvant entraîner la mort. Notre projet est d'identifier des gènes de prédisposition à ces formes graves, par une approche de type " gènes candidats " dans des populations cas/contrôles pour les formes graves de dengue. Le recrutement en est actuellement en cours en Thaïlande.



  publications

puce Toutes les publications sur notre base de données


  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

Lozano, Liliane, llozano@pasteur.fr

Julier, Cécile, INSERM, DR2, cjulier@pasteur.fr

Sakuntabhai, Anavaj, Institut Pasteur, chargé de recherche, anavaj@pasteur.fr

Melanitou, Evdokia, Institut Pasteur, chargée de recherche, eviemel@pasteur.fr

Senée, Valérie, étudiante thèse

Ndiaye, Rokhaya, étudiante thèse

Ghandil, Pegah, étudiante thèse

Duchatelet, Sabine, étudiante DEA

Samadi, Zahra, stagiaire de recherche, bourse EGIDE

Peerapittayamongkol, Chayanon, post-doc, poste vert INSERM

Casadémont, Isabelle, Institut Pasteur, Ingénieur

Joffret, Marie-Line, Institut Pasteur, Ingénieur

Blanc, Hervé, Institut Pasteur, Technicien supérieur


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