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  Responsable : ROBERT, Benoît (brobert@pasteur.fr)


  resume

 

Notre laboratoire étudie les mécanismes de l'induction embryonnaire au cours du développement chez les vertébrés. L'analyse fonctionnelle des gènes à homéoboîte Msx1 et Msx2, qui sont exprimés dans des régions d'induction, repose sur l'étude de mutants de souris que nous avons produits pour ces deux gènes par recombinaison homologue. Nous nous intéressons particulièrement au rôle de ces gènes dans la transduction de signaux de différentes voies de signalisation (BMP, Wnt…). Nous analysons également la genèse de polydactylies murines, en particulier le déterminisme génétique complexe de Pluridigité (Pdt).



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Le laboratoire de Génétique Moléculaire de la Morphogenèse se consacre à l'étude des mécanismes d'induction ecto-mésodermique à l'œuvre dans l'organogenèse, et en particulier dans l'émergence et la morphogenèse du membre, chez les vertébrés.

Analyse fonctionnelle des gènes de la famille Msx chez la souris (Antoine Bach, Marie-Anne Nicola, Yvan Lallemand).

Les gènes à homéoboîte Msx1 et Msx2 sont exprimés essentiellement dans des régions d'induction entre ectoderme et mésoderme. Msx1 a été inactivé il y a quelques années par insertion en phase du gène rapporteur nlacZ. Les mutants présentent à la naissance des défauts des dérivés du premier arc branchial (maxillaire, mandibule, bourgeons dentaires), qui sont létaux. Nous avons observé plus récemment une hydrocéphalie chez le mutant. L'analyse de ce phénotype nouveau révèle que l'organe sub-commissural, structure épendymaire sécrétrice au niveau de la commissure postérieure du cerveau, est absent chez le mutant, et qu'en fait, c'est la totalité du toit du diencéphale qui est affectée. En l'absence de Msx1, plusieurs facteurs de signalisation normalement exprimés dans la ligne médiane dorsale (BMP, Wnt,...) manquent, ce qui conduit à la répression de gènes exprimés plus latéralement. Msx1 est donc un facteur essentiel pour le fonctionnement de la ligne médiane du diencéphale comme centre de signalisation.

Nous avons achevé la mutation de Msx2 par recombinaison homologue. Toute la séquence codante du gène a été remplacée par celle du gène rapporteur nlacZ. Grâce à ce marqueur, nous avons repris l'analyse du profil d'expression de Msx2 avec une sensibilité et une précision accrues. Nous avions caractérisé l'expression de Msx1 dans les cellules progénitrices du derme dorsal qui migrent du dermomyotome du somite. Nous avons observé que Msx2 présente une expression segmentaire, dorsale, qui recouvre partiellement celle de Msx1. L'analyse des doubles mutants Msx1/Msx2 montre que plusieurs sites où s'expriment les deux gènes sont affectés (système nerveux central, bourgeon de membre) ce qui confirme la redondance fonctionnelle entre ces deux gènes.

Étude de mutants polydactyles de la souris (Isabelle Blanc, Antoine Bach) Nous étudions une mutation nouvelle, Pluridigité (Pdt). Le déterminisme du phénotype apparaît complexe: il fait intervenir un gène majeur sur le chromosome 12, proche de Twist. Un test d'allélisme a confirmé que Twist est le gène affecté. Cette mutation requiert pour s'exprimer deux gènes modificateurs sur le chromosome 4. Ces gènes ont été fixés, dans une configuration allèlique appropriée, dans une souris consanguine recombinante, qui constitue un outil précieux pour l'analyse des interactions géniques entre les trois gènes.

Mise en évidence d'un transcrit antisens au locus Msx1 (en collaboration avec Ariane Berdal, Université de ParisVII). La comparaison de la production de la protéine de fusion Msx1-lacZ dans nos mutants Msx1 avec celle du RNA correspondant a permis de mettre en évidence un RNA transcrit à partir du brin antisens du gène Msx1. La surexpression de cet antisens dans des systèmes de cellules en culture réprime la production de la protéine MSX1, ce qui suggère un mécanisme original de régulation pour l'expression de ce gène en aval de la transcription.



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

Demond, Anne (ademond@ pasteur.fr)

Robert, Benoît, Institut Pasteur (Chef de Laboratoire, brobert@pasteur.fr)

Lallemand, Yvan, Institut Pasteur (Chargé de Recherche, yvanlal@pasteur.fr)

Bach, Antoine, Étudiant de thèse Université de Paris XI

Blanc, Isabelle, Étudiante de thèse Université de Paris VI (départ 18/9/01)

Nicola, Marie-Anne (Ingénieur Institut Pasteur, manicola@pasteur.fr)


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