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  Responsable : CUMANO Ana (cumano@pasteur.fr)


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Résumé: L'Unité du Développement des Lymphocytes a comme but de rechercher la compréhension des événements importants dans l'établissement du système immunitaire. Nous menons trois lignes de recherche: 1. L'établissement du système hématopoïétique au cours de l'embryogenèse; 2. Le développement et la physiologie d'un sous-ensemble de lymphocytes T, les cellules T gd; 3. L'ontogenèse, répertoires et physiologie des cellules T régulatrices, importantes dans l'homéostasie du système immun et impliquées dans la protection contre les maladies autoimmunes.



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Établissement du système hématopoïétique, chez l'embryon de souris. A. Cumano.

Les cellules souches hématopoïétiques.

Les cellules hématopoïétiques souches (CHS) sont fondamentales au maintien de la production de cellules sanguines. Les CHS se divisent et se différencient dans les organes hématopoïétiques qui fournissent les facteurs environnementaux qui soutiennent l'auto renouvellement et la différenciation de ces cellules. Les CHS ou leurs précurseurs directs ne sont pas générées dans les organes hématopoïétiques (foie fœtal, moelle osseuse, thymus et rate) mais elles ont une origine exogène.

L'aorte se développe à partir du mésoderme intraembryonnaire, dénommé la splanchnopleure (Sp), les ébauches du mésonéphros, du mésentère et des gonades apparaissent après le 10ème jour de la gestation et cette région a alors été appelée AGM (Aorte, Gonades, Mésonéphros).

Les premières cellules hématopoïétiques chez l'embryon sont détectables dans le mésoderme extraembryonnaire, les îlots sanguins du SV. La majorité de ces cellules appartiennent à la lignée érythrocytaire primitive. Nous avons montré que, des précurseurs hématopoïétiques intra-embryonnaires dérivaient de la Sp/AGM isolée du SV, avant l'établissement de la circulation entre le SV et le corps embryonnaire ; ces précurseurs sont donc générés in situ. De façon intéressante, au contraire de ce qui se passe dans la Sp/AGM, le SV était incapable de générer des cellules lymphoïdes.

Ces expériences ont indiqué que les cellules hématopoïétiques ont deux origines indépendantes. La première apparaît dans le SV et est plutôt orientée vers la production d'érythrocytes primitifs. La deuxième génération apparaît dans le mésenchyme autour de l'aorte. Dans d'autres espèces, à savoir, les amphibiens, les oiseaux, la souris et l'homme, une génération hématopoïétique intra-embryonnaire a été identifiée.

Alors que la Sp/AGM est le lieu de génération de CHS entre les 9.5 et 12.5ème jours de la gestation, nous avons montré qu'il ne soutient pas une différenciation hématopoïétique. Les précurseurs dans cette région constituent une cohorte de cellules hématopoïétiques indifférenciées accessibles à caractérisation.

Nous avons publié auparavant qu'avant l'établissement de la circulation, les précurseurs issus du SV aussi bien que de la Sp/AGM sont incapables de reconstituer le système hématopoïétique de receveurs irradiés. Nous avons utilisé un système de transfert comparatif où nous avons utilisé comme receveurs soit des souris sans lymphocytes (Rag2-/-) ou bien des doubles mutantes aussi déficientes en cellules NK (Rag2gc-/-). Six à huit mois après transplantation, nous avons observé la reconstitution à long terme de souris Rag2gc-/-, injectées avec des cellules de la Sp. Les souris injectées avec du SV ont été reconstituées transitoirement dans le compartiment myéloïde.

Les résultats que nous venons de décrire établissent que les précurseurs du mésoderme intra-embryonnaire sont les seuls capables de reconstituer à long terme l'hématopoïèse d'animaux adultes. Il s'agit donc des CHS. Les cellules du SV sont apparemment dépourvues de ce potentiel, ce qui met en cause l'hypothèse d'une deuxième génération de CHS dans le SV.

Nous avons réussi à identifier des marqueurs de surface qui nous ont permi d'isoler une population de précurseurs de la Sp/AGM qui, a une fréquence de une sur trois, est multipotente. Nous avons isolé ces précurseurs par cytométrie de flux et nous avons analysé le profil d'expression de différents gènes impliqués dans le développement hématopoïétique.

Développement de lymphocytes T.

La génération de lymphocytes T a lieu dans le thymus à partir de précurseurs du foie fœtal et dans la moelle osseuse adulte. Le rôle de l'environnement thymique dans la détermination de lignage T reste néanmoins un sujet de débat. Des CHS aussi bien que des précurseurs lymphoïdes communs (CLP) ont été purifiés de la moelle osseuse. Néanmoins, très peu de choses sont connues sur les intermédiaires qui définissent la détermination irréversible dans le lignage T puisque ces précurseurs n'ont jamais été isolés dans les organes hématopoïétiques majeurs, foie fœtal et moelle osseuse. Des cellules restreintes aux lignées T et NK ont été isolées dans le thymus et dans le sang fœtaux. Nos résultats récemment publiés suggèrent une vague de colonisation thymique à partir de cellules provenant du foie fœtal, entre jour 11 et 15 de la gestation. Nous avons isolé une population cellulaire qui correspond à 0.2% des cellules du foie et qui contient 70% de tous les précurseurs de lymphocytes T dans cet organe. La présence de cette population dans le foie fœtal de souris athymiques montre son origine pré-thymique. L'analyse clonale a montré que cette population contient des cellules bipotentes T/NK. Cette population reconstitue de façon transitoire non seulement des cellules ab et NK mais aussi les cellules T gd et TcRabCD8aa de l'épithélium intestinal des souris receveuses. Ces deux dernières populations sont considérées comme étant d'origine extra-thymique. Des analyses en PCR et RT-PCR de cellules triées ont montré que ces cellules n'ont pas encore de réarrangements D-Jb et qu'elles n'expriment pas de niveaux détectables de Rag2 ou pTa. Néanmoins, elles expriment GATA-3, un facteur de transcription associé au développement de cellules T. Cette population a été dénommée précurseur commun T/NK (C-TNKP) précède les cellules bipotentes T/NK isolées auparavant dans le sang, thymus et rates fœtaux aussi bien par des marqueurs de surface que par l'expression de certains gènes. Nous concluons que la détermination de lignée T/NK a lieu dans les organes hématopoïétiques centraux (foie fœtal et moelle osseuse) et nous proposons que les cellules que nous venons d'identifier représentent le stade du développement immédiatement avant l'immigration thymique.

Physiologie des cellules T gd - P. Pereira

1. Caractérisation d'une nouvelle sous-population de thymocytes gd chez la souris

Nous avons caractérisé la fonction, le phénotype, le développement ontogénique et le répertoire TCR d'une nouvelle sous-population gd thymique. Initialement définie par son faible taux d'expression du marqueur Thy-1, cette population (désignée par la suite comme gd Thy-1-) représente 30% de la totalité des thymocytes gd chez DBA/2 et moins de 5% chez C57BL/6. L'activation in vitro des thymocytes gd Thy-1- induit la production de plusieurs cytokines dont l'interféron-g (IFN-g), l'IL4, l'IL10 et l'IL3. En revanche, seul l'IFN-g est détecté dans les cultures parallèles de thymocytes gd Thy-1+. La majorité des thymocytes gd Thy-1- exprime un taux élevé du marqueur de surface CD44 et de faibles taux des molécules CD24 et CD62L. En outre, 50% d'entre eux expriment le marqueur NK1.1 récemment utilisé pour définir une autre sous-population thymique Tgd NK1.1+. Les thymocytes gd Thy-1- sont à peine détectables chez les nouveau-nés et leur représentation, ainsi que leur nombre, augmentent durant les deux premières semaines de vie pour atteindre la fréquence observée chez l'adulte trois semaines après la naissance. Les cellules Tgd Thy-1- expriment un TCR constitué par les produits du gène Vg1 et de l'un des deux membres de la famille des gènes Vd6 avec des jonctions Vd6-Dd2-Jd1 d'une diversité limitée et des jonctions Vg1-Jg4 un peu plus diverses. Des résultats ultérieurs ont montré qu'une sélection cellulaire était responsable de la restriction du répertoire TCR de cette population, ce qui suggérait l'existence d'un nombre limite de ligands endogènes.

Afin d'obtenir des informations complémentaires sur une éventuelle diversité des ligands reconnus par les cellules gd Thy-1-, ainsi que sur des polymorphisme putatifs de ces ligands, nous avons analysé le répertoire TCRgd exprimé par ces cellules chez différentes souches de souris. La diversité jonctionnelle des chaînes Vg1 et Vd6 exprimées par les thymocytes gd Thy-1- varie selon les souches, de très oligoclonale chez DBA/2 jusqu'à polyclonale chez FVB/N. Les souris (FVB/N x DBA/2)F1 présentent un phénotype intermédiaire entre les deux souches parentales avec environ la moitié de leurs thymocytes gd Thy-1- exprimant des jonctions VDJd et Vg1Jg4 identiques à celles des souris DBA/2 et l'autre moitié exprimant un répertoire TCR polyclonal. On peut également distinguer ces deux sous-populations cellulaires par l'expression différentielle de certains marqueurs de surface. Ainsi, les thymocytes gd oligoclonaux Thy-1- expriment des taux plus élevés de TCR, peuvent exprimer la molécule CD4 et n'expriment pas des marqueurs des cellules NK tels que Ly49 ou DX5, alors que les thymocytes gd polyclonaux Thy-1- expriment des taux plus élevés de TCR, peuvent exprimer différents marqueurs NK et n'expriment pas CD4.

L'existence de deux sous-populations différant dans le taux de diversité de leurs TCRs indique la présence de différences spécifiques des souches, dans la sélection de leurs TCRs exprimés. De telles différences pourraient être trouvées dans leur chaînes TCRg et/ou d ou dans les ligands endogènes putatifs sélectionnant le répertoire des TCRs des thymocytes gd. Thy-1-. Le clonage et le séquençage de chaînes Vg1 et Vd6 exprimées par des thymocytes oligoclonaux gd Thy-1- d'animaux (FVB/N x DBA/2)F1 ont montré une fréquence à peu près identique des deux allèles parentales, ce qui suggère fortement que le polymorphisme des gènes codant pour les chaînes g et d n'est pas responsable des différences de répertoire observé chez les souches parentales. Nous avons donc décidé d'identifier les éléments génétiques déterminant la sélection du TCR homogène exprimé par les thymocytes gd Thy-1- dans des croisements FVB/N x (FVB/N x DBA/2)F1. Environ 150 animaux issus du croisement ont été analysés au niveau de la fréquence des cellules gd Thy-1- parmi les thymocytes gd, des chaînes g et d qu'ils utilisaient pour former leurs TCRs et de leur fréquence d'expression du marqueur CD4. Une cartographie du génome de chaque animal en utilisant des marqueurs SSLP est en cours. Nous espérons, grâce à ces expériences, acquérir une connaissance de la nature des ligand(s) endogène(s) sélectionnant le répertoire restreint des thymocytes gd Thy-1-.

2. Sélection du répertoire des TCRs exprimés par les cellules gd localisées dans l'épithélium intestinal du petit intestin : sélection négative allèle-spécifique des i-IELs Vg1/Vd4.

Dans l'épithélium intestinal, les cellules gd constituent la population la plus vaste de cellules gd périphériques et représentent environ la moitié des lymphocytes intraépithéliaux intestinaux (i-IELs). L'isolement des i-IELs est facile, ce qui fait d'eux une population optimale pour analyser des interactions TCRgd-ligand in vivo dans la souris non immunisée. Nous nous sommes intéressés à l'identification des éléments génétiques influençant la représentation des différentes sous-populations des i-IELs gd dans des souches de souris consanguines recombinantes d'origine B6 et DBA/2 (BXD RI), et avons montré que la représentation des cellules exprimant des différentes chaînes Vg et Vd dans les i-IELs gd est sous l'influence marquée des gènes liés aux loci TCRg, TCRd et CMH.

C57BL/10 (B10) et B6 sont des souches apparentées qui partagent environ 90% de leur composition génomique. En particulier, elles partagent les mêmes haplotypes TCRd et CMH mais divergent dans leur haplotype TCRg. Des analyses de sous-populations i-IEL gd chez des animaux B6, B10, (B10 x B6)F1 et (B10 x B6)F2 ont montré que la représentation de la sous-population Vg1/Vd4 était influencée par un/des gène(s) étroitement lié(s) au locus du TCRg, ce qui confirmait par nos analyses des souches BXD RI. Les souris (B10 x B6)F1 montrent un phénotype intermédiaire indicatif d'un modèle d'action non-récessif.

La preuve formelle d'une action sélective allèle-spécifique a été obtenue par deux expériences. Premièrement, l'introduction d'une chaîne réarrangée Vg1-Jg4 d'origine B6 dans des souris B6 ou (B10 x B6)F1 produit un phénotype identique à celui de B6 (c'est-à-dire une faible expression des cellules Vd4+ parmi les cellules Vg1+). Deuxièmement, dans des souris (B10 x B6)F1, les fréquences des cellules Vd4+ parmi les i-IELs Vg1+ expriment soit l'allèle Vg1-Cg4 de B6, soit l'allèle Vg1-Cg4 de B10, ressemblent à celles trouvées chez B6 et B10 respectivement. Ces expériences montrent qu'une sélection cellulaire allèle-spécifique est responsable des différences dans la représentation des cellules Vg1+Vd4+ parmi les cellules i-IELs gd chez B6 et B10. Ce mécanisme sélectif allèle-spécifique pouvait être une expansion (sélection positive) des cellules Vg1+Vd4+ chez les souris B10 ou une délétion (sélection négative) des Vg1+Vd4+ chez la souris B6. Afin de trancher entre ces deux possibilités, nous avons étudié la diversité jonctionnelle des chaînes g et d exprimées par les i-IELs Vg1+Vd4+ dans les deux souches de souris. Nos résultats ont montré une diversité jonctionnelle réduite des chaînes Vg1-Jg4 exprimées par les i-IELs Vg1+Vd4+ chez B6, ce qui suggère fortement que la plupart des i-IELs Vg1+Vd4+ dans la souris B6 sont délétés. De plus, une telle délétion semblerait impliquer la voie Fas-FasL, comme l'indique le fait que les souris B6 déficientes pour la molécule Fas contiennent une fréquence élevée d'i-IELs Vg1+Vd4+.

1. Ontogenèse et physiologie des lymphocytes T CD4+ régulateurs. A. Bandeira

Les cellules T régulatrices protègent l'intégrité des tissus et des organes contre l'éventuelle activité destructrice d'autres lymphocytes T. Ceci a été démontré dans le domaine de la tolérance périphérique aux antigènes du soi, dans celui de la régulation des réponses immunitaires contre des antigènes exogènes et dans l'induction de la tolérance à des antigènes de transplantation.

Tout individu normal possède des cellules T auto réactives, potentiellement inductrices de pathologie. Les maladies auto immunitaires peuvent être le résultat d'une faillite du système T de régulation, ce qui pourrait expliquer l'association fréquente de pathologies auto-immunitaires avec certaines formes d'immunodéficience. Des études menées dans un système expérimental d'induction de maladie auto-immunitaire chez des souris normales, suite à une lymphopénie chronique induite par thymectomie néonatale, ont permis de révéler chez des individus normaux, l'existence d'une sous-population de cellules T CD4+ exprimant le marqueur CD25 et ayant une activité protectrice.

Les cellules T régulatrices sont également impliquées dans la régulation des réponses immunitaires contre des antigènes exogènes. Le transfert de cellules T CD4 naïves provenant d'une souris normale chez des receveurs immunodéficients déclenche une maladie inflammatoire de l'intestin (IBD) due à des réponses TH1 trop agressives déclenchées par des antigènes bactériens. Une sous-population de cellules T CD4 spléniques ayant un phénotype de cellules activées/mémoire (CD45RBfaible) co-transférée avec les premières, bloque le déclenchement de la maladie.

On n'a pas encore réussi à isoler des populations pures de cellules T régulatrices à partir d'individus normaux, car leur nombre est faible et aucun marqueur spécifique n'est identifié. De plus, elles semblent avoir un très faible potentiel d'expansion, peut-être le résultat même de leur activité fonctionnelle inhibitrice. Leur ontogenèse, leur répertoire et leur physiologie restent très peu connus.

Nous avons étudié le lien qui pouvait exister entre les événements régulateurs impliqués dans le maintien de la tolérance périphérique et ceux impliqués dans les réponses immunitaires au niveau de la muqueuse intestinale, ayant aussi comme hypothèse que la régulation de ces événements est au cœur des mécanismes d'homéostasie systémique qui contrôlent le nombre total des lymphocytes T (et B) périphériques.

L'ensemble de nos études a permis d'aboutir aux conclusions suivantes: 1) les cellules T régulatrices (CD4+CD25+), qui maintiennent la tolérance périphérique aux antigènes du soi, sont très efficaces dans la régulation des réponses immunitaires mucosales et constituent un facteur fondamental dans l'homéostasie et la dynamique des populations T CD4 périphériques, ces activités étant dépendantes de la production de l'IL-10 ;2) un faible pourcentage de ces cellules (environ 5%) a un grand potentiel d'expansion in vivo ; ceci ouvre donc des perspectives nouvelles permettant l'isolement de lignées ou de clones de cellules régulatrices ; 3) l'expression du marqueur CD25 par les cellules T régulatrices in vivo est dynamique et la stabilité de son expression requiert la présence d'autres lymphocytes T CD4+ ; 4) la population de cellules T CD4+ activées, qui n'expriment pas le marqueur CD25, contient des cellules régulatrices capables de protéger les receveurs de l'IBD mais qui sont inefficaces dans l'inhibition de l'expansion périphérique des lymphocytes T CD4+ naïfs ; 5) Au moins une partie des cellules T régulatrices sont auto-réactives.

L'épithélium thymique (ET) est capable d'induire un état stable de tolérance à plusieurs tissus (peau, cœur, cellules b du pancréas, thyroïdes,) par un mécanisme dépendant de cellules T CD4+ régulatrices. Ces études ont révélé un événement majeur dans le développement des lymphocytes T, à savoir, la génération dans le thymus des premières cellules T régulatrices, sélectionnées et activées dans cette fonction suite à des interactions TCR/ligand de haute avidité exclusivement avec l'ET.

Des cellules CD4+ exprimant le marqueur CD25 sont présentes dans le thymus de souris normales. Leur nombre augmente exponentiellement pendant les premières semaines de vie postnatale en proportion directe avec l'augmentation du nombre total de thymocytes. Nos résultats montrent que ces cellules ont une activité régulatrice, car elles protègent à long terme (plus de deux mois) des receveurs Rag-2ko de l'IBD induite par le transfert de cellules CD4 naïves. Tout comme leurs équivalents périphériques, elles inhibent l'expansion massive des cellules T CD4+. Nos aussi études suggèrent que le compartiment périphérique de ces cellules est dans sa majorité dépendant de l'export thymique, l'expansion périphérique ou l'induction périphérique de nouvelles cellules régulatrices jouant un rôle moins important. Ces études montrent qu'au moins une partie des cellules T régulatrices CD4+CD25+ acquièrent leurs propriétés fonctionnelles avant même de quitter le thymus. Elles montrent, par ailleurs, que le taux de production de cellules T régulatrices chez le nouveau-né est similaire à celui de l'adulte. Ceci remet en cause l'idée de l'existence de programmes dévellopementaux particuliers nécessaires à la génération de ces cellules.

L'analyse des répertoires des TCR des cellules T CD4+CD25+ thymiques et périphériques de souris C57BL/6 n'a pas révélé de biais particulier (à l'exception de la famille Vb5 qui est augmentée) et montre que leur répertoire est aussi divers que celui de l'ensemble des populations de cellules CD4+ naïves. Ces résultats suggèrent que 1) la taille de chaque clone est en général très faible ; et 2) ces cellules reconnaissent un répertoire diversifié de ligands naturels. Ces analyses corroborent l'idée selon laquelle les cellules T CD4+ régulatrices n'appartiennent pas à une lignée de développement différente de celle des lymphocytes T conventionnels.

En coopération avec T. Laufer (Université de Pennsylvania, Philadelphia, USA) nous avons montré que 1) la génération des lymphocytes T régulateurs CD4 CD25+ dans le thymus requiert l'expression de molécules de Classe II, le fait que ces molécules soient exprimées par l'ET corticale étant suffisant. Aussi, avons nous montré que le répertoire de ces cellules T est normalement dépourvu de TCRs qui reconnaissent des antigènes exprimés par des cellules hématopoïétiques présentatrices d'antigènes, c'est-à-dire, elle subissent aussi des processus de délétion thymique.

Deux autres aspects concernant le répertoire des cellules T régulatrices on pu être établis : 1) une partie des cellules CD4 CD25+ prolifèrent in vivo dans des conditions qui impliquent la reconnaissance de molécules de Classe I. Ceci soutient l'idée que le rôle régulateur de ces cellules s'étend aussi au contrôle de l'activité des lymphocytes CD8+ ; 2) une faible partie des cellules CD4 CD25+ prolifèrent chez des receveurs allogéniques sans danger pour l'animal. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine de la transplantation.

2. Des greffes d'épithélium thymique (ET) embryonnaire naturellement dépourvu de cellules présentatrices d'antigène " professionnelles " sont détruites par rejet immunitaire aigu chez des receveurs allogéniques adultes.

Selon le concept du " passenger leukocyte ", les réactions de rejet sont déclenchées par les APCs d'origine hématopoïétique qui sont présentes dans les épithéliums ou les tissus parenchimateux. Des tissus ou des organes soumis à certains traitements physiques ou chimiques ne sont plus rejetés par des receveurs allogéniques. Ces traitements s'associent à une forte réduction du nombre d'APC d'origine HC présentes dans le tissu. A ce titre, le traitement in vitro de lobes thymiques d'embryons de jour 14 (déjà colonisés par des HC) par la 2-deoxi-guonosine (2-dGuo) (qui élimine des cellules en division et donc, à ce stade du développement, préférentiellement les HC du thymus) protège le transplant chez les receveurs. L'observation que les cellules non-hématopoïétiques n'expriment pas les molécules co-récepteurs nécessaires à l'activation des cellules T naïves, a donc renforcé l'idée selon laquelle les tissus dépourvus de cellules présentatrices d'antigène dite " professionnelles " ne sont pas immunogéniques. Les cellules T reconnaissant ces tissus soit les " ignorent ", soit deviennent anergiques. En conséquence, des greffes de tissus embryonnaires non encore colonisés par des HCs devraient donc être acceptées par des receveurs incompatibles.

Ceci n'est pas le cas. Des greffes des troisièmes poches branchiales d'un embryon de 10 jours (PB 10) contenant les rudiments de l'ET, à ce stade non encore colonisé par des CHs, sont détruites par rejet immunitaire aigu chez des receveurs allogéniques adultes. Des greffes du primordium de cœur d'embryon de jour 8 (à ce stade la circulation sanguine n'est pas encore établie) sont également rejetées. Nos études ont pu montrer que les cellules T activées/mémoire, infiltrent préférentiellement les greffes d'ET embryonnaire, aux dépens des cellules T naïves. Ceci suggère qu'elles jouent un rôle majeur dans le rejet aigu des tissus embryonnaires, naturellement dépourvus de cellules hématopoïétiques.

Ces observations ne s'accommodent pas dans le concept du " passenger leukocyte " et posent des questions sur l'utilité des méthodes qui visent la déplétion des transplants en cellules HCs. Si ces déplétions peuvent être bénéfiques (car elles empêcheront l'activation de cellules T naïves), elles doivent s'avérer inefficaces étant donné le rôle primordial joué par les cellules T activées/mémoire. Nos résultats impliquent, a fortiori, outre la déplétion en HCs, un effet direct de la 2-dGuo sur l'ET, en le rendant résistant aux effets destructeurs médiés par des cellules T immunocompétentes. Nous avons pu montrer qu'en effet cette conclusion est correcte. En plus, nos études montrent que cet effet protecteur est spécifique de l'ET, car des greffes de cœur ou intestin embryonnaire ayant subi le même traitement sont toujours rejetées par des receveurs allostériques. En contradiction avec des résultats d'autres auteurs, nous montrons que des lobes thymiques traités avec la 2-dGuo restent immunogéniques pour le receveur mais ces greffes déclenchent une réponse immunitaire non-destructive.



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