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  Responsable : LAMASSOURE Maryan (amaryan@pasteur.fr)


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Les Centres nationaux de référence (CNR) contribuent aux missions de santé publique de l'Institut Pasteur telles qu'elles sont inscrites dans ses statuts. Ils sont désignés pour trois ans par arrêté du Ministère en charge de la Santé pour être des observatoires microbiologiques pour la surveillance de certaines maladies transmissibles.
La plupart sont aussi désignés Centres collaborateurs de l'OMS (CCOMS).
Ils sont gérés et coordonnés par le Service Coordination des Laboratoires de Référence (CCR).



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Les Centres nationaux de référence (CNR) contribuent aux missions de santé publique de l'Institut Pasteur telles qu'elles sont inscrites dans ses statuts. Ce sont des Unités de recherche qui ont été désignées pour trois ans par arrêté du Ministère en charge de la Santé pour être des observatoires microbiologiques pour la surveillance de certaines maladies transmissibles. Ils sont les partenaires de la Direction Générale de la Santé (DGS) et de l'Institut National de la Veille Sanitaire (InVS). La plupart de ces Unités sont aussi désignées CCOMS.

Les Centres Collaborateurs de l'Organisation Mondiale de la Santé (CCOMS) sont des Unités de Recherche désignées par l'OMS pour exercer un rôle de référence et de conseiller pour l'OMS et les Centres nationaux de référence des pays membres de l'OMS. Ils font partie d'un réseau international de laboratoires experts.

Ces activités sont gérées et coordonnées par le Service Coordination des Laboratoires de Référence (CLRE).

Faits marquants de l'année 2001 — Ensemble des CNR

L'arrêté de 1996 définissant les missions des CNR a fait l'objet d'un révision publiée au Journal Officiel du 11 juillet 2001 (arrêté du 29/06/2001). Il s'agissait de créer un Comité des CNR placé sous la responsabilité du Directeur Général de l'Institut de Veille Sanitaire. Un membre de la Direction de l'Institut Pasteur participe à ce Comité. Chargé de définir les actions à entreprendre au niveau de l'état pour la surveillance des maladies transmissibles, ce Comité a également pour mission d'organiser l'appel d'offre visant à désigner les Centres Nationaux de Référence en France.

Leur mandat prenant fin le 31 décembre 2001, les CNR ont reçu en septembre l'appel d'offre organisé par le Comité des CNR mentionné ci-dessus. Pour la première fois, l'appel à candidature était assorti pour chaque CNR, d'un cahier des charges spécifique. Face à l'engagement que prendraient les candidats à exercer des missions très précises, la Direction de L'Institut Pasteur a décidé de valider chacun des dossiers déposés afin de définir avec les responsables les moyens nécessaires et, partant de là, d'indiquer à la DGS le mode de financement envisagé et la subvention attendue pour chacun.

Les attentats du 11 septembre aux Etats Unis, et l'utilisation du bacille du charbon comme arme biologique, ont entraîné la mobilisation de plusieurs CNR. En effet, en cas de crise les grands axes de l'action du plan Biotox sont prévention, surveillance, alerte et intervention. Les volets surveillance et alerte intègrent bien entendu la veille microbiologique qui doit en permanence être assurée pour permettre, sans délai, le diagnostic en cas d'alerte biologique. Cette mission étant celle des Centres Nationaux de Référence il est indispensable de leur donner les moyens d'acquérir une réactivité adaptée à des évènements de ce type. Ceci a suscité, en accord avec la Direction Générale de la Santé, une réflexion beaucoup plus large sur la nécessité de renforcer les Centres Nationaux de Référence dans leur ensemble.

A la demande conjointe de la DGS et de l'InVS et face à la nécessité de renforcer la surveillance sur le charbon, l'Institut Pasteur a accepté qu'un Centre National de Référence pour le charbon soit créé au sein de l'Unité de recherche spécialiste du sujet. Il sera donc inscrit dans liste renouvelant le mandat des centres déjà existants. Les autres CNR de l'Institut Pasteur les plus concernés par le risque biologique inscrit dans le plan Biotox sont : CNR des Bactéries anaérobies et le botulisme, pour Corynebacterium diphtheriae (toxine diphtérique), des Fièvres hémorragiques virales et de la peste et autres yersinioses.

Pour plus d'informations se reporter à la rubrique dédiée aux CNR et aux CCOMS sur le site Internet de l'Institut Pasteur, conçue principalement pour répondre aux besoins des professionnels de la Santé correspondants des centres, apporte les informations essentielles sur les missions des centres et leurs activités. Elles sont disponibles à l'adresse : "http://www.pasteur.fr/sante/clre/chap/sommair1.html"

Faits marquants de l'année 2001 par CNR - Sélection

Le CNR des Antibiotiques — mécanismes de résistance (CRAB-mdr) étudie le support génétique, les mécanismes biochimiques, l'expression hétérospécifique, la dissémination et la prévalence de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries pathogènes pour l'homme. Il évalue également l'activité in vitro des antibiotiques nouveaux et les appareils ou techniques de détection de la résistance bactérienne aux antibiotiques.

Depuis de nombreuses années, le CRAB étudie les mécanismes de multirésistance des bactéries responsables des infections acquises à l'hôpital, dites nosocomiales. Cependant, au cours des dernières années, la multirésistance a également disséminé chez les bactéries responsables des infections acquises en ville, dites communautaires.

Le pneumocoque est la première cause de pneumonie communautaire et est responsable d'infections oto-rhino-laryngologiques, de méningites et de bactériémies et les pénicillines représentent le traitement de première intention des pneumococcies. En cas d'allergie à ces antibiotiques, les macrolides et antibiotiques apparentés dont l'association Quinupristine / Dalfopristine (Synercid®), qui vient d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché, représentent un traitement alternatif.

En 2001, le CNR a étudié un isolat clinique de pneumocoque qui était résistant aux macrolides et au Synercid® et élucidé le mécanisme de résistance qui consiste en une mutation dans l'ARN ribosomal.

Pour en savoir plus : http://www.pasteur.fr/units/aab/Files/index3.htm

Le CNR des arbovirus et fièvres hémorragiques virales a, en tant qu'expert participé au programme de surveillance sur la circulation du virus West Nile en Camargue décidée par la Direction Générale de la Santé. Cette mesure mise en place de mai à novembre 2001, faisait suite à l'épizootie de l'année 2000 dans cette zone. Elle n'a pas montré de circulation virale au niveau moustiques, équin et humain. Le suivi de l'avifaune a montré une seule séroconversion tardive dans la saison chez un canard sentinelle.

Le CNR assure également la surveillance des fièvres hémorragiques avec syndrome rénal (FHSR) dues au virus Puumala, transmis par un rongeur qui en est le réservoir (74 cas en 2001 sur le territoire français avec une activité virale accrue en Franche-Comté). Le nombre de cas diagnostiqués reflète sans doute une meilleure sensibilisation du corps médical mais aussi une modification de la transmission du virus Puumala Les études de prévalence des rongeurs devraient permettre une meilleure compréhension de ce phénomène. Le premier cas d'importation en Europe de Syndrome Pulmonaire à Hantavirus a été identifié par le CNR en mars 2001, avec origine de l'infection au Chili.

Le CCOMS a participé au suivi des épidémies de fièvre jaune en Guinée et en Côte d'Ivoire

Le déménagement de l'ensemble de l'équipe vers le pôle lyonnais constitué autour du P4 est effectif depuis le 31 janvier 2001.

Pour en savoir plus :

http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/arboFHV-index.html et http://www.pasteur.fr/recherche/RAR/RAR2001/Bive.html

CNR des Arbovirus dans la région Antilles-Guyane (Institut Pasteur de Guyane, Cayenne), a, dans le cadre de sa mission de surveillance des arbovirus, mis en évidence au cours de l'année 2001 une circulation intense des virus de la dengue sur le littoral guyanais. Dans l'année, 406 cas d'infection récente par un flavivirus (présence d'IgM par immunocapture ELISA) ont été diagnostiqués. Trois sérotypes (DEN-1, DEN-2 et DEN-3) ont été mis en évidence (isolement viral et/ou RT-PCR), mais c'est surtout le sérotype DEN-3 qui a sévit sur le mode épidémique d'avril à octobre sur la bande côtière de la Guyane. Aucun cas de dengue hémorragique, ni de fièvre jaune n'a été diagnostiqué. Dans le cadre de sa mission d'expertise le CNR a confirmé l'identification de souches de dengue (sérotype DEN-3 et DEN-2) adressées pour confirmation par le Laboratoire Départemental d'Hygiène de la Martinique et par l'Institut Pasteur de la Guadeloupe.

Le CNR a étendu ses activités au niveau régional en participant à la surveillance de la fièvre jaune et au diagnostic de fièvres hémorragiques au Mexique dans le cadre d'une enquête épidémiologique dans la région de Mexico.

En avril 2001, le CNR a participé comme co-organisateur avec la DSDS de Guyane, l'InVS au Séminaire sur la surveillance épidémiologique de la dengue dans les Départements Français d'Amérique dont l'objectif était l'évaluation et l'actualisation du Guide de la Surveillance de la Dengue dans les Départements Français d'Amérique.

Pour en savoir plus : http://www.pasteur.fr/pasteur/dgreseau/instituts.htm#guyane

Le CNR pour la coqueluche et autres bordetelloses assure un certain nombre de missions dont l'identification et le typage des isolats cliniques de bordetelles, la contribution à la surveillance de la coqueluche en France et la mise au point et la validation de méthodes de diagnostic biologique des bordetelloses.

Depuis 1995, une augmentation du nombre de cas de coqueluche est observée tous les trois ans en France. Ces cycles semblent être corrélés au polymorphisme, mis en évidence très récemment par typage, des isolats de B. pertussis. Ils montrent, notamment grâce à la technique d'électrophorèse en champ pulsé, que la population des isolats de B. pertussis évoluerait continuellement et de façon cyclique, tous les trois ans.

Le CNR a mis ou remis au point des diagnostics biologiques directs et indirects de la coqueluche, notamment la culture, une technique PCR spécifique de B. pertussis et un dosage d'anticorps sériques anti-toxine de pertussis par immunoempreinte. La PCR et la sérologie sont maintenant utilisées en routine depuis plusieurs années.

Pour en savoir plus :

http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/bordet-index.html et http://www.pasteur.fr/recherche/RAR/RAR2001/Bordetel.html

Le CNR pour le typage moléculaire des Entérobactéries (CNRTME) est le seul laboratoire en France métropolitaine à pratiquer le lysotypage des souches de Salmonella enterica sérotypes Typhi, Enteritidis, Typhimurium, et Paratyphi B.

Plusieurs épidémies à Salmonella ont été enregistrées durant l'année 2001 au CNR ; les deux plus importantes sont les suivantes : une épidémie à Salmonella enterica sérotype Enteritidis a été détectée dans deux départements( 51 et 28 cas). Ces souches avaient le même lysotype PT 8 que celles reçues de l'AFSSA et isolées de produits laitiers.

Suite à l'alerte du 27 novembre 2001 du CNRS, et à la demande de l'InVS, le CNR a participé à la caractérisation de souches de Salmonella enterica sérotype Infantis dans le cadre d'une suspicion de cas groupés dans un département durant la période de septembre à octobre 2001. Une collaboration entre le CNRTME et l'AFSSA a permis d'étudier et de comparer les souches d'origines humaine et alimentaire selon un protocole standardisé, et commun aux deux laboratoires. Le produit à l'origine de la contamination a été identifié et retiré de la consommation.

Le CNRTME effectue également la surveillance des Escherichia coli pathogènes par détection de gènes de pathogénicité par PCR.

Des souches (et feces) de Escherichia coli de différents pathovars ont été reçues au CNRTME et identifiées : pour la plupart ce sont des E. coli entéropathogènes de sérogroupes variés et des NA (non agglutinables). Il n'y a pas eu en France métropolitaine en 2001 d'épidémies ou de cas groupés de E. coli entérohémorragiques. Le CNRTME participe au réseau européen Enter-Net

Pour en savoir plus :

http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/typenterob-index.html et http://www.pasteur.fr/recherche/RAR/RAR2000/Enbac.html

Le CNR pour les Leptospiroses assure avec le Laboratoire du Centre Médical de l'Institut Pasteur la plus grande partie du diagnostic sérologique des leptospiroses en France (car le réactifs utiles à une surveillance épidémiologique pertinente n'étant pas commercialisés c'est le CNR qui en assure la fabrication pour son propre usage. En 2001, les données partielles disponibles au CNR en janvier, indiquent que si l'activité diagnostique a été similaire à ce qu'elle est habituellement, le nombre de sujets positifs en leptospirose sera probablement modeste et inférieur à 250 cas en métropole avec la classique recrudescence estivo-automnale.

En 2001, la survenue de cas groupés en Charente maritime a déclenché une enquête épidémiologique. Trois enfants souffrant d'infection aiguë évocatrice de leptospirose ont été hospitalisés à Rochefort le 11 juin. Les PCR faites au CERBA étaient positives, de même que les sérologies réalisées dans l'Unité. Par la suite, des prélèvements de trois autres enfants atteints de façon plus bénigne ont aussi montré des anticorps spécifiques. La contamination a eu lieu au cours de baignades (non autorisées) d'une trentaine d'adolescents d'une banlieue de Rochefort dans des eaux stagnantes.

Pour en savoir plus :

http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/lepto-index.html

Le CNR des Listeria est " co leader ", avec l'Institut de Veille Sanitaire, du projet européen : " Feasability study for a collaborative surveillance of Listeria infections in Europe "., dans lequel il coordonne le volet microbiologique du programme.

Ce projet d'une durée d'un an a débuté mi 2001 et concerne les pays de l'Union, plus l'Islande et la Norvège. Il a pour but de réaliser l'inventaire des méthodes et moyens utilisés dans les 18 pays concernés pour la surveillance des infections humaines à Listeria monocytogenes. Un questionnaire microbiologique a été élaboré par le Laboratoire des Listeria, et un questionnaire épidémiologique a été réalisé par l'InVS. Un panel d'experts européens a été constitué, qui participe à la correction des questionnaires, à l'analyse des réponses et à l'élaboration des propositions pour la deuxième phase du Programme. L'ensemble des participants au projet devront se réunir en 2002 à l'Institut Pasteur, pour que les résultats analysés leur soient restitués. Une deuxième phase européenne à plus long terme leur sera alors proposée.

Ce programme est le troisième programme européen de surveillance des maladies transmissibles qui est coordonné par la France, aux cotés du Programme SIDA et du Programme Tuberculose.

Pour en savoir plus :

http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/listeria-index.html et http://www.pasteur.fr/recherche/RAR/RAR2001/Listeria.html

Le CNR des méningocoques. En 2001, les méthodes moléculaires (amplification de gènes) de caractérisation de N. meningitidis directement à partir des prélèvement biologiques (sang, liquide céphalo-rachidien - LCR, etc.), mises au point par le CNR a été appliquée à l'identification des causes d'une importante épidémie de méningite en Afrique sub-saharienne Au premier trimestre 2001, une épidémie de méningite entraînant une mortalité élevée touchait les pays du Sahel. Le Burkina Faso et le Niger étaient parmi les pays les plus gravement atteints par l'épidémie. Le responsable du CNR a participé à une mission organisée en urgence dans ces deux pays en avril 2001, en collaboration avec l'Association pour l'aide à la Médecine Préventive. Cette mission a permis de collecter des échantillons de LCR ou de sérums de patients souffrant de méningite.

Ces échantillons ont été testés au CNR par PCR pour la détection d'ADN de divers agents bactériens dont N. meningitidis(Nm). Les échantillons positifs pour Nm ont fait l'objet d'une caractérisation des gènes de capsule par PCR permettant de prédire les sérogroupes A, B, C, Y et W135. Cette enquête a révélé l'implication du sérogroupe W135 en proportion équivalente à celle du sérogroupe A de N. meningitidis en situation épidémique, alors que la campagne de vaccination A&C était entreprise depuis plusieurs semaines. Les hypothèses pouvant expliquer cette possible "épidémisation" du W135 évoquent, comme dans le cas des souches W135 associées au pèlerinage de La Mecque 2000 (similitude non évidente), un " shift " antigénique en fin d'épidémie et/ou la sélection d'un variant d'échappement à la vaccination A & C.

Pour en savoir plus :

http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/meningo-index.html ou http://www.pasteur.fr/recherche/RAR/RAR2001/Neisseria.html

Le CNR des Mycobactéries, expert pour les "mycobactéries atypiques" en particulier, a contribué à élucider une série de 5 cas d'infections pulmonaires chez des patients traités pour néoplasie par chimiothérapie immunodéprimante, grâce au typage des souches de M. bovis BCG, développé récemment à l'Institut Pasteur de Lille. La présentation miliaire était évocatrice d'une infection par voie systémique. Le typage moléculaire révélait la souche M. bovis Connaught, utilisée sous forme lyophilisée dans le traitement des tumeurs épithéliales de la vessie, alors qu'aucun de ces patients n'avait été traité par immunothérapie (Immucyst). L'enquête menée par l'InVS et l'AFSSAPS a incriminé la reconstitution de ces solutions d'immunothérapie dans le même local que celui utilisé pour la préparation des médicaments antimitotiques. Désormais, Les recommandations prévoient que, en cas d'infection tuberculeuse récente chez un patient cancéreux traité par chimiothérapie intra-veineuse dans un service utilisant l'Immucyst, la souche devra être envoyée au CNR de l'Institut Pasteur pour typage.

L'épidémie d'infection vertébrales nosocomiales dues à Mycobacterium xenopi a connu son épilogue en 2001 par la publication d'un article dont l'un des auteurs principaux est le responsable du CNR (Astagneau P., Desplaces N., Vincent V. et al. Lancet 2001, 358 :747-751). Rappelons que cette série épidémique exceptionnelle (58 cas de spondylodiscites) souligne le risque des manques à l'hygiène hospitalière dans l'exposition aux infections iatrogènes, et le risque potentiel lié à la présence des mycobactéries dans l'environnement.

Pour en savoir plus : http://www.pasteur.fr/recherche/RAR/RAR2001/Lrmyc.html


Le CNR pour la Rage (CNRR) exerce un rôle majeur dans la prophylaxie médicale de la rage humaine en France. Il analyse depuis 1968 (date de la réintroduction de la rage en France), la plupart des prélèvements d'animaux suspects de contamination humaine. Et, depuis 1997, le diagnostic de la rage sur ces animaux n'est effectué en France que dans 2 laboratoires dont le CNR de l'Institut Pasteur. Le CNRR reçoit aussi des prélèvements humains envoyés par les services hospitaliers. Il s'agit de malades présentant une symptomatologie évoquant une encéphalite rabique. Aucun cas humain n'a été détecté en 2001.

Le CNR centralise depuis 1982 les données des Centres Antirabiques français (informations, traitements, etc) et assure la publication annuelle d'un bulletin traitant de la prophylaxie de la rage humaine.

L'arrêté du 30 avril 2001 a déclaré l'ensemble des départements français libres de rage des animaux terrestres non volants.

Toutefois, le maintien d'une surveillance permanente en France, et prochainement au niveau européen s'imposent car chaque année sont détectés des cas de rage chez des animaux importés illégalement, ce qui fait peser un risque grave sur la situation sanitaire de la rage en France. En outre, trois chauves-souris positives ont été diagnostiquées en France en 2001 (AFSSA Nancy). Enfin, si le nombre de sujets traités contre la rage en France est en constante diminution (en relation avec la diminution du risque en France), 9% d'entre eux ont été contaminés hors de France et ce pourcentage est en augmentation.

Deux axes de recherche du laboratoire portant sur les relations hôtes-lyssavirus (famille du virus de la rage) sont en relation avec les travaux du CNR. Le premier, qui concerne la compréhension de l'évolution des lyssavirus en fonction du vecteur animal présente un intérêt majeur dans l'étude de l'épidémiologie de la rage animale Le deuxième porte sur la pathogénie des virus de chauves-souris en Europe (dans lesquelles le virus engendre une infection modérée) et vise à comprendre les déterminants viraux et cellulaires qui, conditionnent l'issue fatale ou non de l'infection. Ces mécanismes représentent une étape clé du développement de nouveaux outils thérapeutiques des méningoencéphalites virales.

Pour en savoir plus : http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/rage-index.html

L'unité de la Rage héberge également le CCOMS Rage. Ce centre est sollicité pour conseiller la politique de santé publique de nombreux pays en matière de lutte contre la rage. Il participe à l'épidémio-surveillance de la rage dans le monde par l'analyse antigénique et génétique d'un grand nombre d'isolats de virus rabique et assure l'accueil de stagiaires étrangers à Paris pour des stages de formation (4 en 2001). Il a participé à l'initiative lancée par l'OMS pour la lutte contre la rage en Asie.

Pour en savoir plus : http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/rage-index.html



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