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  Bioret


  Responsable : Françoise BARRÉ-SINOUSSI (fbarre@pasteur.fr)


  resume

 

L'Unité se consacre à la recherche de facteurs impliqués dans le contrôle de l'infection VIH, à l'aide de différentes approches :

  • La transmission mère enfant (TME) du VIH1 en tant que modèle d'étude de la prévention du passage du virus à travers une barrière cellulaire : le placenta.
  • Le contrôle de la réplication virale et de la survie de cellules infectées au sein d'un environnement lymphoïde : le thymus.
  • Un modèle simien de protection naturelle contre le SIDA : l'infection du singe vert d'Afrique par un lentivirus, le SIVagm.
  • L'étude des relations entre activation immune et protection contre l'infection, en particulier chez des sujets exposés non infectés (ENI) en Afrique et en Asie.



  rapport

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I/Contrôle de la transmission in utero du VIH1 : un modèle d'étude de la régulation du passage du virus à travers une barrière cellulaire. Responsable : Elisabeth MENU

L'environnement placentaire est impliqué à la fois dans l'établissement et le maintien de la grossesse et dans la protection contre les infections du fœtus in utero, probablement par l'intermédiaire de facteurs solubles tels que certaines cytokines inflammatoires, des cytokines de type Th1 et Th2 ou des chimiokines. Ce projet vise à étudier, dans le cadre d'un réseau de collaborations internationales, le rôle de l'environnement placentaire dans le contrôle de la transmission in utero du VIH-1 et les mécanismes impliqués dans cette protection naturelle contre l'infection. Plusieurs approches complémentaires sont développées : des études ex vivo afin de déterminer l'effet sur l'environnement placentaire de l'infection VIH-1 et des différents traitements antirétroviraux préventifs (nature et durée) administrés aux femmes enceintes VIH-1 positives, un modèle in vitro de reconstitution de la barrière trophoblastique et un modèle d'histocultures placentaires.

II/ Contrôle de la réplication du VIH-1 et de la survie des thymocytes infectées au sein d'un environnement lymphoïde : le thymus. Responsable : Nicole ISRAEL

L'interaction de thymocytes avec les cellules épithéliales thymiques (CET) induit la réplication du VIH au sein du thymus grâce à la co-sécrétion de deux cytokines indispensables, le TNF et l'IL-7. Néanmoins cette interaction n'est efficace que pour les thymocytes matures CD4+. Dans les thymocytes plus immatures, l'induction de la réplication virale est restreinte à cause d'un défaut de réponse des thymocytes double positifs CD4+ CD8+ à ces cytokines ou d'une sécrétion insuffisante de TNF pour les thymocytes intermédiaires CD4+CD8-CD3-. Ce manque de TNF pourrait cependant être compensé par le TNF produit par des macrophages activés qui infiltrent le thymus lors de l'infection. Le TNF induit l'activité NF-kB nécessaire à la transcription virale tandis que l'IL-7 est un cofacteur nécessaire à l'expression du récepteur au TNF (TNFR2). De plus, les thymocytes matures CD4+ présentent une capacité de survie importante en dépit du haut niveau de production virale. En fait, l'IL-7 confère une résistance élevée à l'apoptose induite par l'infection en maintenant dans ces cellules un haut niveau de la molécule anti-apoptotique Bcl-2. Au contraire, les thymocytes intermédiaires qui produisent moins de virus sont plus sensibles à l'apoptose et leur différenciation précipite leur mort. Cette sensibilité à l'apoptose est associée à des niveaux d'expression plus bas du récepteur à l'IL-7 et de Bcl-2. De plus, l'infection même, augmente le niveau de Bcl-2 dans les thymocytes matures alors qu'elle le diminue encore dans les intermédiaires. Enfin, l'IL7 induit une augmentation de l'expression du corécepteur CXCR4, en particulier dans les thymocytes matures, et en conséquence, favorise la réplication des virus à tropisme CXCR4 dans ces cellules. Ces données suggèrent qu'in vivo, l'infection par le VIH pourrait aboutir à la formation d'un réservoir persistant de virus X4 dans les thymocytes matures tandis que l'infection plus tardive des intermédiaires conduirait à une interruption de la thymopoïèse.

III/ Déterminants précoces de protection contre le SIDA chez le singe vert d'Afrique. Responsable : Michaela C. MÜLLER-TRUTWIN.

L'infection par un lentivirus simien (SIV) chez le singe vert d'Afrique (AGM) constitue un modèle d'étude de la protection naturelle contre le SIDA. L'étude de ce modèle, en étroite collaboration avec le réseau international des Instituts Pasteur a précédemment révélé une présence très ancienne du SIVagm chez l'AGM, associée à une co-évolution entre le virus et son hôte. L'hypothèse d'une sélection de virus peu réplicatifs, à l'origine de l'absence de pathologie, a été écartée. En effet, des niveaux très élevés de charge virale systémique sont détectés dès la deuxième semaine de l'infection. En phase chronique, la virémie persiste, y compris, chez certains animaux, à des taux très élevés, similaires à ceux décrits lors des infections VIH-1 chez l'homme. Contrairement aux infections pathogènes, cette réplication continue, parfois très élevée chez le singe vert, n'est pas associée à une désorganisation du réseau des cellules dendritiques folliculaires, ni à une hyperplasie folliculaire ou encore à une infiltration de cellules CD8+ dans les centres germinatifs des ganglions. Des différences d'activation précoce de la réponse immune de l'hôte pourraient expliquer l'évolution distincte des infections lentivirales chez le singe vert et chez l'homme. Parmi ces évènements précoces, nous nous intéressons plus particulièrement aujourd'hui aux interactions entre cellules dendritiques et cellules T.

IV/ Déterminants de protection naturelle contre l'infection par le VIH-1. Responsable : Gianfranco PANCINO

Nos recherches visent à identifier et à caractériser des facteurs immunitaires responsables d'un état de protection naturelle contre l'infection par le VIH-1. Cette question est abordée par l'étude d'individus exposés au VIH-1 mais apparemment non infectés (ENI), dans le contexte génétique et environnemental des pays d'Asie et d'Afrique. L'exposition continue des populations de ces pays à des agents infectieux a une incidence sur l'état d'activation immunitaire et la réponse immune. Ce terrain immunologique particulier pourrait favoriser le contrôle de l'infection VIH-1 par l'intermédiaire de réponses innées et/ou de réponses spécifiques. Des cohortes d'ENI, exposés par voie systémique (toxicomanes) ou sexuelle (partenaires de sujets séropositifs), ont été constituées à Ho Chi Minh Ville (Vietnam), Phnom Penh (Cambodge) et Bangui (République Centrafricaine), en collaboration avec les Instituts Pasteur du Réseau International. Nos recherches concernent en particulier : 1/ les mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance ex vivo des cellules immunes des ENI à l'infection par le VIH-1 ; 2/ la réponse Natural Killer chez les ENI (en collaboration avec D. Scott-Algara). En parallèle, l'impact éventuel de l'état d'activation des macrophages sur leur permissivité à l'infection VIH1 est étudié à l'aide d'un modèle d'activation et d'infection de macrophages dérivés de monocytes (MDM) primaires humains. Nous avons ainsi démontré que l'activation par les récepteurs Fc des immunoglobulines (RFcg) inhibe la réplication du VIH-1 dans les MDM indépendamment du tropisme viral.



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  personnel

  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

Sylviane GUESDON-CAYRE (cayre@pasteur.fr)

BARRÉ-SINOUSSI Françoise (Professeur IP, DRE INSERM),fbarre@pasteur.fr

ISRAËL Nicole (Chef de Laboratoire IP), nisrael@pasteur.fr

MENU Elisabeth (CR1 INSERM), emenu@pasteur.fr

MÜLLER-TRÜTWIN Michaela (Chargée de Recherche IP), mmuller@pasteur.fr

PANCINO Gianfranco (DR2INSERM), gpancino@pasteur.fr

BEQ Stéphanie (doctorante, bourse CIFRE), sbeq@pasteur.fr

CHARRAD Sihem (post-doc, bourse ECS), scharrad@pasteur.fr

DERRIEN Muriel (post-doc, bourse ECS), mderrien@pasteur.fr

DOLCINI Guillermina (doctorante, bourse organisme argentin), guidol@pasteur.fr

GUILLEMARD Eric (post-doc, bourse ANRS), eguillem@pasteur.fr

KORNFELD Christopher (doctorant allemand), ckornfel@pasteur.fr

PEREZ-BERCOFF Danielle(doctorante, bourse MRET), dbercoff@pasteur.fr

PLOQUIN Mickael (étudiant DEA), mploquin@pasteur.fr SCHMITT Nathalie (doctorante,bourse MRET), nschmitt@pasteur.fr

SUDRY Hugues (étudiant DEA), hsudry@pasteur.fr

CANNOU Claude (Aide de laboratoire, IP), bcannou@pasteur.fr

DAVID Annie (Ingénieur IP), annied@pasteur.fr

JACQUEMOT Catherine (Technicienne Supérieure IP)

NUGEYRE Marie-Thérèse (Ingénieur IP), mnugeyre@pasteur.fr

PROU-DELAIRE Marie-Claire (Agent de laboratoire, IP)


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