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  Aspergil


  Responsable : LATGE Jean-Paul (jplatge@pasteur.fr)


  resume

 

Aspergillus fumigatus est un champignon filamenteux saprophyte thermophile. Ses conidies, présentes en permanence dans l'atmosphère, sont à l'origine de pathologies respiratoires graves, souvent mortelles chez le patient immunodéprimé. L'étude des aspergilloses est la préoccupation majeure de l'Unité des Aspergillus. Les recherches sont axées sur deux thèmes. Le premier, d'orientation médicale, est l'étude de l'aspergillose invasive. Le second, de nature fondamentale, concerne l'étude de la biosynthèse de la paroi cellulaire qui est une étape clé de la croissance de tous les champignons.



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I - Pathogénèse de l'aspergillose pulmonaire

Les mécanismes physiopathologiques conditionnant les premières étapes de l'établissement de A. fumigatus dans le poumon sont étudiés.

Les interactions entre le macrophage alvéolaire et les conidies inhalées ont été analysées (Granet, Philippe). La phagocytose des conidies par le macrophage alvéolaire qui est la cellule phagocytaire majeure de la défense pulmonaire, a été étudiée à l'aide de cellules humaines ou murines provenant de souris immunocompétentes résistantes à l'infection ou de souris immunodéprimées par glucocorticoïdes ou transgéniques sensibles à l'infection. Après leur internalisation sous la dépendance du réseau d'actine, les conidies sont dirigées de manière précoce vers le phago-lysosome. La mortalité conidienne intramacrophagique est très lente et associée à la production de réactifs oxydants et à l'acidification du phagolysosome. Cette mortalité est fortement diminuée par des traitements à base de glucocorticoïdes, favorisant l'établissement de l'aspergillose invasive chez le patient immunodéprimé. Une analyse transcriptomique des gènes spécifiquement exprimés lors des phases précoces de l'infection a débuté à l'aide de souches sauvages et des mutants de virulence atténuée dans des conditions de culture mimant l'environnement nutritionnel retrouvé par A. fumigatus dans le poumon (Buitrago et collaboration avec le laboratoire GMP/IP). Les mécanismes de résistance des conidies de A. fumigatus aux réactions de défense de l'hôte sont aussi étudiés. Des travaux récents effectués à l'aide de mutants affectés dans la structure de la paroi des conidies, montrent en effet que la pathogénicité de A. fumigatus est davantage liée à une diminution des capacités du macrophage à éliminer les conidies plutôt qu'à la présence de facteurs de virulence spécifiques associés à la croissance mycélienne (Paris, Chabane).

II - Caractérisation structurale et biosynthèse de la paroi cellulaire de A. fumigatus

Les polysaccharides majeurs de la paroi cellulaire des Aspergillus sont les a et b(1-3) glucanes. La synthèse des b(1-3) glucanes et leur extrusion à travers la membrane plasmique est effectuée par un complexe protéique membranaire, la glucane synthase. Ce complexe est constitué d'au moins une sous unité régulatrice, Rho1p activée par le GTP et d'une sous-unité catalytique Fksp. La synthèse des a(1-3) glucanes est sous la dépendance de trois gènes AGS récemment caractérisés. FKS et RHO sont des gènes essentiels alors que les mutants AGS montrent seulement une réduction de la croissance et des perturbations de la conidiation (Beauvais).

Dans l'espace périplasmique, les b(1-3) glucanes linéaires néosynthétisés vont être modifiés et associés aux autres polymères pariétaux pour constituer l'armature rigide de la paroi fongique. Les analyses par biochimie structurale des polysaccharides de la paroi montrent que les b(1-3) glucanes sont branchés et associés de façon covalente à la chitine et au galactomannane (Fontaine). Pour la première fois, il a pu être démontré que des glucanosyltransférases ancrées par glycosylphosphatidyl inositol (GPI) à la membrane, jouent un rôle actif dans la biosynthèse de la paroi des levures et des champignons filamenteux (Mouyna). La caractérisation structurale de l'ancre GPI de ces protéines et les différentes étapes de sa biosynthèse ont été étudiées (Fontaine). Une dizaine de GPI-protéines, communes aux champignons filamenteux et à la levure ont été identifiées par une analyse protéomique et génomique comparative de ces protéines-GPI chez S. cerevisiae et A. fumigatus, rendue possible grâce au séquençage récent du génome de A. fumigatus. Leur rôle dans la biosynthèse de la paroi est analysé par couplage de techniques de biologie moléculaire et de chimie des sucres (Mouyna, Chabane, Bernard). L'analyse de la synthèse du galactomannane a été entreprise. Celle-ci revêt un intérêt particulier chez A. fumigatus pour comprendre non seulement la mise en place de la paroi mais aussi la glycosylation des protéines de A. fumigatus, puisque nous avons montré pour la première fois, qu'une phospholipase C de A. fumigatus porte un N-glycan dont le coeur de mannane branché porte en position terminale non réductrice des b galactofuranoses (Buitrago, Morelle).



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  Secrétariat Chercheurs Stagiaires Autre personnel
 

CORMIER Marinette (mcormier@pasteur.fr)

BEAUVAIS Anne, IP (Chercheur, abeauvai@pasteur.fr)

FONTAINE Thierry, IP (Chercheur, tfontaine@pasteur.fr)

GRANET Oumaïma, IP (Chercheur, ogranet@pasteur.fr)

MOUYNA Isabelle, IP (Chercheur, imouyna@pasteur.fr)

PARIS Sophie, IP (Chercheur, sparis@pasteur.fr)

BERNARD Muriel (Préparation d'une thèse, mbernard@pasteur.fr)

BUITRAGO Maria José (Chercheur contractuel, Buitrago@pasteur.fr)

CHABANE Sandrine (Chercheur contractuel, schabane@pasteur.fr)

COSTACHEL Corina (Chercheur contractuel, ccostach@pasteur.fr)

PHILIPPE Bruno (Préparation d'une thèse, bphil@pasteur.fr)

DEBEAUPUIS Jean-Paul, INSERM (Ingénieur de Recherche, jpdbp@pasteur.fr)

DIAQUIN Michel, IP (Technicien)

SARFATI Jacqueline, INSERM (Ingénieur d'Etudes, jsarfati@pasteur.fr)


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